РЕФЕРАТ
П.В.Антонов,
В.А.Цинзерлинг
СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКИХ И МЕДЛЕННЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ.
В
обзоре рассмотрены причины и условия хронического и медленного течения
нейроинфекций: иммунологическая "привелегированность" головного
мозга; врожденные иммунодефициты, в том числе клинически не проявляющиеся;
иммуномодулирующее действие микроорганизмов вследствие инфицирования иммунных
клеток, инактивации цитокинов, препятствий действию антител; нарушение
генетического контроля за иммунным ответом; большое значение для персистенции
возбудителей имеют иммунопатологические реакции, в том числе аутоиммунные.
Агенты могут локализоваться в нейронах, глиоцитах, эндотелиоцитах. Хроническое
течение нейроинфекций связано как со свойствами возбудителей, так и особенностями
реактивности нервной системы.
Ключевые
слова: хронические нейроинфекции, медленные нейроинфекции, патогенез,
патологическая анатомия.
П.В.Антонов,
В.А.Цинзерлинг
СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКИХ И МЕДЛЕННЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ.
Кафедра
патологической анатомии Санкт-Петербургской государственной медицинской
педиатрической академии, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.
Традиционно
нейроинфекции (НИ) по течению разделяют на острые, подострые (отдельные виды),
хронические, латентные и медленные. Острые инфекции имеют обычно бурное начало,
возникающую на 2-3 день выраженную симптоматику, положительную динамику через
1-2 месяца либо в тяжелых случаях летальный исход. При хронической инфекции
наблюдается персистенция микроорганизма, чаще вируса, с одним или несколькими
симптомами заболевания, развитием и поддержанием патологического процесса с
периодами обострений и ремиссий. Латентная инфекция характеризуется сохранением
агента в организме или без выработки инфекционных частиц или с репродукцией и
выделением возбудителя во внешнюю среду. Медленная же инфекция - это такая
персистенция агента, при которой имеет место многомесячный или многолетний
инкубационный период, а после него медленно, но неуклонно развиваются симптомы
заболевания, всегда заканчивающегося летально.
Если
для двух последних вариантов этиологическими факторами являются преимущественно
вирусы и прионы, то для первых трех - практически все классы микроорганизмов.
При этом подавляющее их большинство могут индуцировать и острое и хроническое
течение. Редкими исключениями являются, пожалуй, вирус иммунодефицита человека
и вирус цитомегалии при внутриутробной инфекции, острый период вызванной ими
инфекции практически отсутствует. В такой ситуации резонно предположить, что
вариант течения зависит как от особенностей штамма конкретного возбудителя, так
и от реактивности макроорганизма и его предшествующего состояния.
Проблема
хронических инфекционных поражений нервной системы имеет давнюю историю. В 1917
году описан эпидемический энцефалит (энцефалит Экономо), в 1934-1935 годах
А.Г.Пановым - клещевой© весенне-летний
энцефалит. Научная история медленных нейроинфекций началась в конце 40-х начале
50-х годах ХХ века после многолетних исследований массовых заболеваний среди
овец на фермах Исландии. К настоящему времени подробно описаны различные формы
таких поражений и у животных, и у человека. НИ, которые могут принимать
хроническое течение, это клещевой (весенне-летний) энцефалит, эпидемический
(Экономо), японский (комариный), энцефалит при ВИЧ-инфекции, кори, краснухе,
паротите, ветряной оспе, лимфоцитарный хориоменингит, вилюйский энцефаломиелит
(отнесение его к нейроинфекциям условно). К медленным НИ относят куру, скрепи,
болезнь Крейтцфельда-Якоба, амиотрофический лейкоспонгиоз (вызываются
прионами), рассеянный склероз, висну, подострый склерозирующий панэнцефалит,
алеутскую болезнь норок, болезнь Борна, медленную гриппозную инфекцию мышей
(вызываются вирусами или неуточненными возбудителями). Основными направлениями
исследований этих заболеваний являются: этиология некоторых клинических форм,
механизмы цитопатического дейтвия микроорганизмов и условия их реализации,
иммунопатологические механизмы патогенеза (аутоиммунные, аллергические),
влияние микроорганизмов на реактивность при их проникновении в макроорганизм и
причины персистенции в центральной нервной системе (ЦНС).
Хроническое
и медленное течение НИ может развиться первично или после перенесенной острой
инфекции (причем не обязательно с поражением нервной системы; в обоих случаях
основные группы причин персистенции заключаются:
-
в
особенностях ткани ЦНС, в частности, нейронов с их отсутствием способности к делению;
-
в
реакциях иммунной системы - врожденное или приобретенное нарушение иммунитета;
уместно отметить, что взаимодействие микро- и макроорганизма в виде хронической
инфекции не всегда обусловлено просто снижением иммунологической реактивности,
оно зачастую связано с наличием иммунопатологических реакций при таких заболеваниях;©
-
жизнедеятельности
возбудителей НИ - имеется множество свойств микроорганизмов, препятствующих
полноценному выполнению иммунной системой своих функций и ведущих часто к
хронизации процесса или развитию медленных НИ.
По
отношению к иммунной системе микроорганизмы влияют, во-первых, на индукцию
иммунного ответа, а, во-вторых, подавляют реализацию его, т. е. уклоняются от
эффекторов иммунитета [4].
К
сожалению, детали и тонкие механизмы развития у разных людей того или иного
процесса (при заражении одним агентом) до настоящего времени во многом не
выявлены. При этом необходимо отметить, что инфекционные заболевания в ЦНС
приобретают хроническое течение чаще, чем в других органах.
Особенности
течения инфекций в ЦНС определяются иммунологической "привилегированностью",
анатомической обособлен-ностью мозга. Это проявляется, в частности, в
возможности местного синтеза специфических иммуноглобулинов, цитокинов и
комплемента; в наличии специфических рецепторов на клетках мозга к ряду
микроорганизмов; в большом значении аутоиммунных процессов в реактивности ЦНС,
в склонности к персистенции возбудителей различных классов (преимущественно
вирусов). Мощные барьеры на пути проникновения инфекта обусловливают
относительную редкость инфицирования©
ЦНС.
Целью
настоящего обзора является анализ современных данных по этиологии, патогенезу и
морфологии хронических и медленных НИ, попытка оценить причины именно такого
течения данных заболеваний.
В
первую очередь рассмотрим возможности нарушения иммунных реакций организма,
которыми обладают микроорганизмы, и попытаемся их проанализировать
применительно к реактивности тканей ЦНС. Инфекционные агенты обладают большим
количеством компонентов и свойств, препятствующих воздействию на них защитных
факторов хозяина, а иногда и повреждающих эти системы.
Одним
из важных условий персистенции возбудителей в ЦНС многими авторами признаются
иммунодефицитные состояния.© В экспериментальной
работе [22] персистенция вируса мышиного гепатита 3 типа доказана у линейных
мышей с дефицитом клеточного и гуморального иммунитета. Установлено [12], что
дефектные по CD4+ лимфоцитам
мыши не развивают достаточный гуморальный ответ при заражении вирусом Тайлера;
при защите пассивными нейтрализующими антителами тем не менее определяется
высокий уровень персистенции вируса в ЦНС; авторы делают вывод, что существуют
CD4+ зависимые механизмы, которые вносят вклад в контроль за вирусной
репликацией и уровень персистенции вирусов в ЦНС, определяя тем самым тяжесть
хронического демиелинизирующего заболевания. Продукты генов 2 класса главного
комплекса гистосовместимости необходимы для очищения ЦНС от вирусов, при их
дефиците наблюдается длительная персистенция возбудителя [34]. Можно полагать,
что разнообразные по специфике и тяжести иммунные дефициты, в том числе
клинически не проявляющиеся, могут иметь значение для развития хронических и
медленных НИ.
Иммуномодулирующей
активностью в разной степени обладают все известные инфекционные агенты.©
Описано
заражение иммунных клеток большим количеством вирусов с проникновением и
репродукцией в них, что ведет к разрушению клеток или нарушению их функции,
причем, например, для Т-лимфоцитов характерна не столько гибель, сколько утрата
функциональной активности. Подобная ситуация очень часто ведет к установлению
персистирующей НИ (японский энцефалит, вирус простого герпеса (ВПГ) 1 ВИЧ).
Кроме того инфицированные лимфоидные клетки могут продуцировать растворимые
иммуносупрессорные и иммуномодулирующие вещества. Так, у мышей,
иммунизированных ВПГ, после стимуляции тем же вирусом появляется фактор,
подавляющий индукцию специфических Т-киллеров, а в результате взаимодействия
ВПГ с макрофагами секретируются факторы, ингибирующие продукцию интерлейкина
(ИЛ) 1 и другие иммунные функции. На ряде экспериментальных моделей отчетливо
показано прямое поражение органов иммунной системы (селезенка, костный мозг)
ВПГ. Возникающая иммуносупрессия может быть специфической и неспецифической,
причем последняя, если имеет длительный характер, сопровождается развитием персистирующей
инфекции. Описано подавление образования вирус-специфических антител, связанное
с повреждением функции В-лимфоцитов при их заражении (алеутская болезнь норок,
Висна, цитомегаловирусная инфекция) [3, 4, 30].
Нарушение
многочисленных функций макрофагов могут вызвать и вирусы, и бактерии, и
простейшие, что часто способствует прогрессированию и хронизации инфекции. В частности,
может наблюдаться нарушение хемотаксиса моноцитов при гриппе, ВИЧ-инфекции, в
экспериментах с заражением животных ВПГ I [3, 30]. При токсоплазмозе описывают угнетение прикрепления к
макрофагам и снижение лизосомальной активности. Модуляция продукции макрофагами
ИЛ I отмечалась
под влиянием ВИЧ типа I
и цитомегаловируса [40]. Имеется множество работ, демонстрирующих неэффективный
фагоцитоз, токсическое действие на фагоциты.
Некоторые
вирусы негативно влияют на иммунитет через медиаторы: либо разрушают
продуцирующие их иммуноциты либо инактивируют медиаторы после их продукции.
Большое значение это имеет для ИЛ. При ряде вирусных инфекций (герпетической,
гриппозной, краснухе, ВИЧ), при которых в процесс часто вовлекается ЦНС,
наблюдается низкий уровень ИЛ из-за слабого их синтеза или снижения экспрессии
рецепторов к этим медиаторам [3]. В результате подавления секреции, блокады или
ослабления чувствительности инфицированных клеток к цитокинам может снизиться
экспрессия HLA и других иммуновспомогательных
молекул на поверхности зараженных клеток.
Ряд
вирусов способен блокировать действие интерферона или ускользать от него,
причем ДНК-содержащие вирусы являются более устойчивыми, чем РНК. Блокирование
может осуществляться инактивированием индуцированной интерфероном протеинкиназы,
зависимой от 2-нитевой РНК, или быть обусловлено вирусспецифическим продуктом,
кодируемым вирусным геномом (это установлено, например, для аденовируса). Кроме
этого, интерферон (при отрицательном действии на вирусы) может способствовать
отбору вирусных мутантов, устойчивых к интерфероновой блокаде вирусной
репликации [1].
Преодоление
иммунных механизмов может быть связано с накоплением в процессе инфекции
мутантных вирусов, причем часть из них ответственны за персистенцию, другие изменяют
протективные эпитопы на поверхности вириона. В результате вирус становится недоступным
для вируснейтрализующих антител и Т-лимфоцитов. Яркими примерами такой ситуации
являются вирус гриппа и ВИЧ. Факторы инфицированных вирусом кори клеток ЦНС
наравне с мутациями вирусной ДНК инициируют и поддерживают персистенцию вируса [1].
Существует
много способов, с помощью которых микроорганизмы препятствуют действию антител.
Например, стимуляция индукции антител низкой специфичности или антител, не
обладающтх нейтрализующим или опсонизирующим действием. Неспецифически
связываться с инфицированными клетками могут IgG через рецепторы для Fc-фрагмента и блокировать клеточный
лизис (ВПГ, ЦМВ). Иногда антитела не обеспечивают защитный эффект (ВИЧ, ВПГ),
а, напротив, стимулируют инфекцию обратив свое действие против самой же клетки.
Иммуноглобулины в составе иммунного комплекса могут взаимодействовать с Fc-рецептором клетки и обеспечивать
тесный контакт между клеточной поверхностью и вирусной оболочкой, облегчая проникновение
вируса. Отсутствие цитолитического действия комплекса антиген-антитело в
пределах ЦНС может обеспечивать "безопасность" активно
нереплицирующихся вирусов [1].
©Отдельные возбудители (прионы) вообще не
вызывают иммунного ответа (скрепи, куру).
Свободно
живущая амеба Balamuthia mandrillaris может вызывать хронический
гранулематозный менингоэнцефалит у грудных детей, при этом у них не
вырабатывается специфический иммунитет [20]. При хроническом инфекционном
процессе значительно снижена роль естественных киллеров.
Ответственным
за возникновение тех или иных инфекционных заболеваний (как правило,
хронических) может быть и нарушение генетического контроля за иммунным ответом.
Картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность
к определенным агентам, охарактеризованы некоторые механизмы их действия.
Факторы, предрасполагающие к развитию инфекций, контролируются генами HLA и аллотипов иммуноглобулинов. Ген
главного комплекса гистосовместимости DR3
при введении мышам снижал тяжесть демиелинизации по сравнению с DR3 негативными мышами, несмотря на то,
что титры антител, гиперчувствительность замедленного типа, уровень вируса, его
антигенов и РНК были одинаковыми; при этом была низкой экспрессия ряда
цитокинов, возможно из-за отсутствия Т-клеток, вовлеченных в
вирус-индуцированную патологию [15].
В
геноме некоторых вирусов с ярко выраженной способностью к персистенции
обнаружены элементы (<минигены>), устанавливающие оптимальный режим экспрессии
генов, включая ограничение репликации (ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр). Часто имеет
значение антигенная мимикрия микроорганизмов. Она, с одной стороны,
способствует толерантности, приживлению и персистированию инфекта, с другой стороны
- может индуцировать аутоиммунные реакции [1].
Нарушение
иммунных процессов может быть связано с внутриклеточным паразитированием или
инфицированием недоступных для антител и Т-лимфоцитов участков организма, одним
из которых является ЦНС. Нейроны кроме того являются далеко не идеальной средой
для вирусной репликации. Например, ВПГ хотя иногда и реплицируется в них, но
все же чаще существует в виде плазмиды, так как во многом зависит от клеточных
ферментов синтеза ДНК и обеспечивается ими, в неделящихся же нейронах эти
ферменты отсутствуют.
При
острой вирусной инфекции 80-85% глиоцитов экспрессирует вирусную РНК-полимеразу
и структурные белки, при персистирующей - около 0,6-0,9%; характерной чертой
персистенции вируса является ограничение вирусной репликации, которое возможно
на уровне экспрессии полимеразы [21].
В
патогенезе многих воспалительных заболеваний ЦНС большую роль играют
аутоиммунные механизмы, причем они могут быть ответственными как за острый
менингоэнцефалит [26], так и обусловливать хроническое (медленное) течение НИ.
Принципиально
это может выглядеть в виде формирования антигенного комплекса при
взаимодействии возбудителя с важнейшими компонентами нервной ткани, а далее
происходит выработка специфических антител на эпитоп вируса, имеющего
молекулярную мимикрию с пептидом гликопротеином олигодендроцитов [31]. Также
непосредственными мишенями для аутоантител могут являться компоненты миелина:
короткие пептиды основного белка миелина, протеолипид и гликопротеин миелина [11,
29]. В механизмах потери толерантности к собственным нейрональным антигенам
играют роль цитокины, молекулярная мимикрия, суперантигены; Т-лимфоциты могут
распознавать при определенных условиях аутоантигены, связанные с главным комплексом
гистосовместимости 1 или 2 класса, проникая через гематоэнцефалический и
гемато-нервный барьеры; мишени для иммунокомпетентных клеток и антител могут
находиться на глиальных клетках, в миелине и пр. [14].
Этиологическую
роль в аутоиммунных реакциях могут играть различные микроорганизмы:
нейротропные вирусы [17], в частности, при рассеянном склерозе и синдроме
Гийен-Барре; аутоантитела против некоторых ганглиозидов возникают из-за
мимикрии липополисахаридов бактерий (кампилобактер) [45]; при трипаносомозе
описаны антитела в ликворе и сыворотке к галактоцереброзиду, представляющему
важный компонент миелина [13]. Деструкция миелина инициируется
вирус-специфическими CD4+
лимфоцитами, цель которых - вирусные эпитопы, персистирующие на антиген
презентующих клетках ЦНС; хроническая стадия болезни ассоциируется с активацией
CD4+ лимфоцитов, специфичных для множественных
эпитопов миелина; при этом играет роль рассеивание (spreding) эпитопов миелина [48]. Интересно, что
важны и неспецифичные к вирусным или миелиновым антигенам (протеолипид и
основной белок) лимфоциты, например, изолированные из инфильтратов мышиной ЦНС
при энцефалите Тайлера [27].
Регуляция
иммунопатологических процессов©
процессов активно изучается в настоящее время как в клинике, так и в
эксперименте. Общепризнано, что главную роль играют Т-лимфоциты. Их миграции
через гематоэнцефалический барьер могут способствовать базофилы [10]. Истощение
Т-лимфоцитов может уменьшить проявления демиелинизирующих заболеваний [27]. В
частности, при рассеянном склерозе, экспрессируя ряд рецепторов, Т-лимфоциты
узнают короткие пептиды основного белка и протеолипида миелина и таким образом
разрушают миелин [29]. Фактор некроза опухолей [28] и ИЛ-6 [35] уменьшают
интенсивность иммунопатологических реакций: при их отсутствии отмечается более
выраженная реакция на гликопротеин олигодендроцитов, значительно меньше проявления
гиперчувствительности замедленного типа, пролиферация лимфоцитов и активность аутоантител.
Уменьшать клинические симптомы аутоиммунного энцефалита у крыс может
дексаметазон, усиливая апоптоз Т-лимфоцитов и макрофагов в ЦНС и периферической
нервной системе [33]. Чувствительность к аутоиммунным заболеваниям также
связана с нарушением баланса Th1/Th2 в пользу Th1 [16]. ИЛ-12 усиливает, а
простогландин Е2 ингибирует развитие ответа Тh; в течение инфекции ИЛ-12,
продуцируемый микроглией, через антигенное взаимодействие с Тh1, может искажать иммунный ответ
последних, тогда как Т-зависимая продукция©
простогландина Е2 микроглией может отражать механизм отрицательной
обратной связи, ограничивающий активизацию Т-лимфоцитов [8].
Уровень
белка теплового шока, имеющего иммуногенные свойства, повышается при
аутоиммунных состояниях; высокий его уровень в олигодендроцитах при остром
рассеянном склерозе может иметь защитный характер, при хроническом активном -
может играть роль в истощении олигодендроцитов [37].
В
пределах ЦНС местами персистенции микроорганизмов могут быть различные клетки.
Вирус
клещевого энцефалита поддерживается в ЦНС вследствие репродукции в клетках
астроглии, это объясняется ее способностью к пролиферации в отличие от
нейронов. Активация НИ часто наступает в состоянии иммунодепрессии. В
результате этого нарушаются функции астроглии, что ведет к нарушению
водно-солевого баланса в ЦНС, продукции миелина, метаболизма нейронов и их
дегенерации. [42]. Вирус Тайлера персистировал в эндотелии [41]. Вирус лимфоцитарного
менингита при введении его новорожденным мышам - в нейронах коры, гиппокампа,
гипоталамуса; структурные изменения нейронов не выявлены, но поведенческие
реакции животных изменялись [18].
Вирус
болезни Борна (медленная инфекция лошадей и овец с прогрессирующей
энцефалопатией, развитием параличей и смертельным исходом) персистировал в
нейронах и глиоцитах; распространялся по аксонам, транссинаптически и
транснейронно [19]. Вирус кори может персистировать как в астроцитах [5], так и
в нейронах [38], выявлен рецептор для него - мембранный гликопротеид CD46.
При
остром© вирусном энцефалите Тайлера
вирус обнаруживался у мышей в нейронах и астроцитах, но не в олигодендроцитах,
при персистенции - преимущественно в последних; причины различного течения
энцефалита у мышей одной линии не раскрываются [43].
Некоторые
вирусы могут персистировать в лимфоидной системе и, при определенных условиях
проникая через гематоэнцефалический барьер, вызывать в дальнейшем развитие
хронического процесса (корь).
Формой
вируса, с которой связывается его персистенция, обычно является нуклеиновая
кислота, иногда в виде фрагментов; показано, что, например, персистирующим
РНК-вирусам свойственно генетическое разнообразие, мутационные изменения: РНК
коронавируса затравливали мышей с развитием персистирующей инфекции, через
некоторое время обнаруживали только последовательности двух генов вируса, а не
целые вирионы [7]. При персистенции вируса мышиного гепатита в ЦНС обнаружили
различные варианты делеции в вирусной РНК [39].
При
подостром и хроническом течении энцефалита в мозге инфицированных собак
обнаруживали CD4+, CD8+ и B-лимфоциты. Причем CD8+ могут функционировать как
цитотоксические эффекторы, а CD4+
- инициировать гиперчувствительность немедленного типа. Одновременная встречаемость
В-лимфоцитов и CD4+ клеток в
периваскулярных инфильтратах показывает, что опосредованная антителами цитотоксичность
может синергично усиливать демиелинизацию [50]. CD8+ лимфоциты важны для очищения от
вирусов эндотелиальных клеток, микроглии и клеток инфильтрата, в значительно
меньшей степени - нейронов и глиальных элементов; также они играют роль в предотвращении
распространения энцефалита [23]. Инфицированные вирусом В-лимфоциты
экспрессируют альфа В-кристаллин (небольшой стресс-белок, идентифицированный
как антиген миелина у больных с рассеянным склерозом), что ведет к активации
специфических для него провоспалительных Т-хелперов [47]. Уменьшение количества
CD4+ клеток повышало уровень
демиелинизации при экспериментальном энцефаломиелите Тайлера у мышей и снижало
гиперчувствительность замедленного типа на вирусный антиген, уменьшение же CD8+ на интенсивности этих процессов
сказывалась минимально [32].
Для
контроля за вирусной репликацией в олигодендроглиоцитах важен g-интерферон; в его отсутствие у мышей
при персистировании вируса мышиного гепатита повышалась смертность [36].
Стимулировать локальный синтез интерферона β (но не α или g) в ответ на инфекцию вирусом мышиного
гепатита могут астроциты [49]. При болезни Борна у крыс, зараженных в периоде
новорожденности, в гиппокампе и мозжечке выявлены нарушение регуляции экспресии
некоторых цитокинов и слабая или преходящая воспалительная инфильтрация; при
этом отмечался длительный и выраженный глиоз (астроциты и микроглия) [42].
Центральную
роль в патогенезе повреждений при хронической воспалительной энцефалопатии у
мышей играли макрофаги и микроглиоциты (но не лимфоциты), а также постоянная
экспрессия астроцитами фактора некроза опухолей a [44].
Концентрация
ИЛ-1 повышается в ЦНС при вирусных НИ [25], а этот медиатор, как известно
стимулирует Th к
образованию ИЛ-2 и усиливает функциональную активность многих видов клеток.
ИЛ-2 стимулирует пролиферацию тимоцитов, цитотоксических Т-клеток, стимулирует
антителообразование к Т-зависимым антигенам, усиливает продукцию лимфокинов.
При ряде вирусных инфекций (СПИД, краснуха, герпес) одним из механизмов
иммуносупрессии является недостаточность ИЛ 1 и 2© [3].
ИЛ-6
играет роль в противовирусной защите мышей при инфицировании вирусом герпеса,
но не влияет на вирусную репликацию, распространение по ЦНС, персистенцию и
реактивацию [24], а в работе Baker M. с соавт. (1999) [9] утверждается, что
латентная герпетическая НИ является результатом хронической экспрессии ИЛ-6.
Продукция
ИЛ-12 моноцитами у лиц с рассеянным склерозом значительно больше, чем у лиц с
аллергическими болезнями. ИЛ-12 индуцирует синтез цитокинов Тh1 и угнетает продукцию Тh2 цитокинов, которые усугубляют
аллергическое воспаление. Повышение продукции ИЛ-12 может защищать лиц с
рассеянным склерозом от аллергии, но предрасполагать к развитию аутоиммунных
процессов в ЦНС [46].
Теперь
рассмотрим варианты морфологических изменений при хронических НИ.
В
целом признаками хронического течения НИ являются различной степени
выраженности дистрофические изменения и очаги выпадения нейронов, диффузный или
очаговый глиоз (последний нередко обнаруживается и в острую стадию), при
пролиферации фибриллярной астроглии - изо- или анизоморфный глиоз,
демиелинизация, фиброз стенок сосудов, мягких мозговых оболочек и сосудистых
сплетений, глиомезодермальные рубцы, кисты, кальцификаты, периваскулярные
лимфоцитарные инфильтраты и т. д. Подобные изменения набюдаются при
цитомегаловирусном, токсоплазменном энцефалитах, частично характерны для
энцефалитов при детских инфекциях, хронической стадии герпетического воспаления
мозга и пр. [2, 6]. При многих менингоэнцефалитах может иметь место
преобладание дегенеративных изменений над воспалительными, реже наоборот.
Нередко определяются специфические морфологические проявления, такие как
внутриклеточные включения при рабическом и герпетическом энцефалитах, характерные
клеточные изменения при микоплазмозе [6].
Другого
рода морфологическая картина отмечается при медленных НИ. При вирусных -
выявляют дистрофические изменения нейронов с их последующим выпадением, широкое
распространение глиальной пролиферативной реакции, демиелинизацию волокон,
иногда - воспалительные изменения. Медленным НИ, вызываемым прионами,
свойственна губкообразная энцефалопатия (выраженная вакуолизация дендритов, аксонов,
тел нейронов), гипертрофия и пролиферация астроглии, дистрофия и выпадение
нейронов. Признаки экссудативной реакции полностью отсутствуют. При скрепи,
куру и болезни Крейтцфельда-Якоба наблюдаются амилоидные бляшки, правда, в
разном проценте случаев. Рассеянный склероз характеризуется возникновением в различных
участках головного и спинного мозга пятен розовато-серого или белого цвета
размерами от 0,2 до 1,0 см с четкими контурами; микроскопически в бляшках
отмечается демиелинизация нервных волокон и глиальные рубцы [2].
Структурные
изменения могут значительно варьировать в зависимости от дозы и характера
возбудителя, состояния макроорганизма и т. д. Нередко точный этиологический
диагноз поставить по морфологическим данным бывает невозможно. В некоторых
случаях точные критерии диагноза "энцефалит" могут быть установлены с
трудом. С нашей точки зрения, отсутствие периваскулярной воспалительной инфильтрации
не должно исключать наличие хронического инфекционного поражения ЦНС. С точки
зрения диагностики в каждом случае необходимо использовать лабораторные методы
исследования (молекулярно-биологические, серологические, иммунофлюоресцентные и
пр.).
Таким
образом, хроническое течение НИ может быть обусловлено как факторами, имеющими
значение для других инфекционных заболеваний, так и особенностями реактивности
нервной системы и ее иммунологической обособленностью.
СПИСОК
ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Букринская
А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов. - М., 1991.
2.
Зуев
В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. - М., 1988.
3.
Иммунология
инфекционного процесса. // В.И.Покровский, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинова. - М.,
1993.
4.
Маянский
А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. // Клиническая медицина. -
1998. - ╪12. - C.19-25.
5.
Полищук
Н.Н., Илькевич Ю.Г., Квачева З.Б. и др.// Вопросы вирусологии. - 1995. - том 40,
N 3-4 - C.65-70.
6.
Цинзерлинг
А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. - СПб.,
1993.
7. Adami C.,
Pooley J., Glomb J. et al. // Virology. - 1995. - Vol.209. - P.337-346.
8. Aloisi F.,
Penna G., Polazzi E. // Journal of Immunology. - 1999. - Vol.162, N 3. - P.1384-1391.
9. Baker M.,
Noisakran S., Gebhardt B.M. // Brain, Behavior and Immunity. - 1999. - Vol.13,
N 3. - P.201-211.
10. Bebo B.F.Jr.,
Yong T., Orr E.L., Linthicum D.S. // Journal of Neuroscience Research. - 1996.
- Vol.45, N 4. - P.340-348.©©
11. Bernard C.C.,
Johns T.G., Slavin-A. // Journal of Molecular Medicine. - 1997. - Feb. - 75(2).
- P.77-88.©
12. Borrow P.,
Welsh C.J., Nash A.A. // Immunology. - Vol. 80. - P.502-506.
13. Bouteille B.,Millet
P.,Enanga B.et al.//Bulletin de la Societe de Pathologie Exotique. - 1998. -
Vol. 91, N 2. - P.127-132.
14. Dalakas M.C. //
Annals of Neurology. - 1995. - Vol. 37 (Suppl 1). - P.2-13.©©
15. Drescher KM,
Nguyen LT, Taneja V et al // Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol.101,
N 8, P.1765-1774.
16. Eralinna J.P.,
Roytta M., Hukkanen V. // Journal of Neuroimmunology. - 1998. - Vol.88, N 1-2.
- P.165-176.
17. Giovannoni G.,
Hartung H.P. // Current Opinion in Neurology. - 1996. - Vol.9, N 3. - P.165-177.©©©©
18. Gold L.H., Brot
M.D., Polis I. et al. // Behavioral Neurology and Biology. - Vol.62. - P.100-109.
19. Gosztonyi G.,
Ludwig H. // Current Topics of Microbiology and Immunology. - 1995. - Vol.190.
- P.39-73.
20. Huang Z.H.,
Ferrante A., Carter R.F. // Journal of Infection Diseases. - 1999. - Vol.179, N
5. - P.1305-1308.
21. Johnston I.C.,
Usherwood E.J., Nash A.A., Brown T.D. // Journal of General Virology. - Vol.76
(Pt 11). - P.2765-2777.
22. Lamontagne L.,
Jolicoeur P., Decarie D., Menezes J. // Immunology. - 1996. - Vol.88. - P.220-9.©
23. Lavi E., Das
Sarma J., Weiss S.R. //Pathobiology. - 1999. - Vol.67, N 2. - P.75-83.
24. LeBlanc R.A.,
Pesnicak L., Cabral E.S. // Journal of ©Virology. - 1999. - Vol.73, N 10. - P.8145-8151.
25. Liang X.H.,
Goldman J.E., Jiang H.H., Levine B. // Journal of Virology. - 1999. - Vol.73, N
3. - P.2563-2567.
26. Liebert U.G. //
Intervirology. - 1997. - Vol.40, N 2-3. -P.176-184.
27. Lin X., Pease L.R.,
Murray P.D., Rodriguez M. // Journal of Immunology. - 1998. - Vol.160, N 11. -
P.5661-5668.©
28. Liu J., Marino M.W.,
Wong G. et al. // National Medical Journal. - 1998. - Vol.4, N 1. - P.78-83.©©
29. Martin R.,
McFarland H. - Springer Seminars in Immunopathology. - 1996. - Vol.18, N 1. - P.1-24.
30. Mims A. Cedric,
Nigel J. Dimmock, Anthony Nash, John Stephen. Mims' Pathogenesis of Infectious
Disease. - London, San Diego, New York, Boston, Sydney, Tokio, Toronto, 1995.
31. Mokhtarian F.,
Zhang Z., Shi Y. et al. // Journal of Neuroimmunology. - 1999. - Vol.95, N 1-2.
- P.43-54.
32. Murray P.D.,
Pavelko K.D., Leibowitz J. et al. // Journal of Virology. - 1998. - Vol.72, N 9.
- P.7320-7329.
33. Nguyen K.B.,
McCombe P.A., Pender M.P. // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology.
- 1997. - Vol.56, N 1. - P.58-69.©©
34. Njenga M.K.,
Pavelko K.D., Baisch J. et al. // Journal of Virology. - 1996. - Vol. 70. - P.1729-1737.©©
35. Okuda Y.,
Sakoda S., Bernard C.C. et al. // International Immunology. - 1998. - Vol.10, N
5. - P.703-708.
36. Parra B.,
Hinton D.R., Marten N.W. ©et© al. // Journal of Immunology. - 1999. - Vol.162,
N 3. - P.1641-1647.
37. Raine C.S., Wu E.,
Ivanyi J., Katz D., Brosnan C.F. // Laboratory Investigation. - 1996. - Vol.75,
N 1. - P.109-123.©
38. Rall G.F.,
Manchester M., Daniels L.R. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences
of the USA. - 1997. - Vol.94. - P.4659-4663.
39. Rowe C.L.,
Baker S.C., Nathan M.J., Fleming J.O. // Journal of Virology. - 1997. - Vol.71.
- P.2959-2969.
40. Roy S.,
Fits-Gibbon L., Poulin L. et al. // Immunology.- 1988.- Vol.64.- P.233-239.
41. Sapatino B.V.,
Petrescu A.D., Rosenbaum B.A. et al.//Journal of Neuroimmunology. - 1995. -
Vol.62. - P.127-135.
42. Sauder C., de
la Torre J.C. // Journal of Neuroimmunology. - 1999. - Vol. 96, N 1. - P.29-45.
43. Simas J.P.,
Fazakerley J.K. // Journal of General Virology. - Vol.77 (Pt 11). - P.2701-2711.
44. Stalder A.K.,
Carson M.J., Pagenstecher A. et al. // American Journal of Pathology. - 1998. -
Vol.153, N 3. - P.767-783.
45. Tagawa Y.,
Matsumoto Y., Yuki N. // No To Shinkei. Brain and Nerve - 1998. - Vol.50, N 9.
- P.849-853.©
46. Tang L.,
Benjaponpitak S., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. // Journal of Allergy and Clinical
Immunology. - 1998. - Vol.102, N 3. - P.428-435.
47. van Sechel A.C.,
Bajramovic J.J., van Stipdonk M.J. et al. // Journal of Immunology. - 1999. -
Vol.162,N 1. - P.129-135.
48. Vanderlugt C.L.,
Begolka W.S., Neville K.L. et al. // Immunology Review. - 1998. - Vol.164. - P.63-72.
49. Wang Q.,
Haluskey J.A., Lavi E. // Advances of Experimental Medicine and Biology. - 1998.
- Vol.440. - P.451-454.
50. Wunschmann A.,
Alldinger S., Kremmer E., Baumgartner W. // Veterinary Immunology and
Immunopathology. - 1999. -Vol.67, N 2. - P.101-16.