ЛЕЧЕНИЕ КАНДИДОЗА Лечение кандидоза новорожденных и детей раннего возраста должно быть специфическим, комплексным и возможно более ранним, так как заболевание может приводить к аллергизации, формированию хронической патологии и инвалидности и даже к летальному исходу. ОБЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ Антимикотические препараты Перечень специфических антимикоточеских препаратов, используемых внутрь и внутривенно для лечения кандидоза, невелик (Бурова С.А., 1994г.). Причем многие из них обладают высокой токсичностью и многочисленными побочными действиями, что ограничивает их применение, особенно у новорожденных детей. Наиболее часто в лечении кандидоза применяются 4 группы амикотиков: полиеновые антибиотики, имидазольные, пиримидиновые и триазольные производные. Полиеновые антибиотики, к которым относятся нистатин, леворин иамфотерицин В и амфоглюкамин, применяются в нашей стране до настоящего времени наиболее широко, хотя в мировой практике использование нистатина и леворина в последние годы стало заметно ограниченным. Антигрибковый механизм действия этих препаратов основан на их взаимодействии с эргостерином цитоплазматической мембраны грибов, что вызывает повреждение мембраны, нарушение жизнедеятельности грибов и их гибель. Возможно также взаимодействие полиеновых антибиотиков, особенно амфотерицина В, с холестерином, входящим в состав цитоплазматических мембран клеток макроорганизма и повреждение их. Нистатин и леворин широко и давно известные в практике антимикотические препараты. Их достоинством является хоршая переносимость. В то же время биодоступность этих препаратов, т.е степень их всасываемости из желудочно - кишечного тракта, крайне низкая и не превышает 3 - 5 %. В связи с этим нистатин и леворин могут быть использованы только для лечения кандидоза желудочно-кишечного тракта. Однако отмечено, что их значение у больных с другими формами кандидоза, в том числе и с генерализованной формой, сопровождается некоторым улучшением состояния больного. Это обусловлено уменьшением степени поступления грибов в лимфу, кровь и другие органы, а также уменьшением заброса их в респираторные пути. Отмечается как бы "локализация" процесса, но не истинная, т.к. возбудители, уже проникшие в другие среды организма, практически не подвергаются фунгицидному действию препаратов, и инфекционный процесс продолжается. Нистатин назначают в дозах 75000 - 100000 ЕД/кг массы тела, леворин - 25000 - 30000 ЕД/кг массы тела в сутки в 2 - 3 приема. Средняя продолжительность курса составляет 10 - 14 дней. Нистатин малотоксичен, но иногда могут отмечаться тошнота, рвота и срыгивания, учащение стула. Леворин, кроме того может вызвать аллергические реакции в виде зуда и появления кожных аллергических сыпей. Амфотерицин В - один из немногих антимикотических перпаратов и единственный из группы полиеновых антибиотиков, который может вводися внутривенно и поэтому может быть использован у детей, больных тяжелыми (диссеминированной и генерализованной) формами кандидоза. Амфотерицин В хорошо проникает почти во все ткани организма, исклюение составляет лишь центральная нервная система, т.к проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер оказалось незначительным. Он обладает выраженной способностью кумуляции в организме. Показанием к применению амфотерицина В являются генерализованная, диссеминированная и висцеральные формы кандидоза. Противопоказанием к применению амфотерицина В является почечная и печеночная недостаточность, выраженная анемия и тромбоцитопения, что обусловлено особенностями его побочного действия на организм и способностью кумулироваться. Препарат вводится внутривенно, причем раствор для внутривенного применения готовится непосредственно перед введением. Содержимое флакона (50000 ЕД препарата) растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекции и полученный раствор растворяют в специально прилагаемом 5% растворе глюкозы. Доза амфотерицина В составляет 150 - 250 ЕД/кг массы тела в зависимости от тяжести поражения и функционального состояния таких органов, как печень, почки, кроветворная система. Препарат вводится один раз в 2 или 3 дня, внутривенно, медленно, в течении 4 - 6 часов. В связи с тем, что амфотерицин В проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах, при заболевании ЦНС препарат вводят непосредственно в ликворные пути интратекальным или интравентрикулярным методом в зависимости от локализации воспалительного процесса. Доза составляет 25 - 50 ЕД на одно введение. Продолжительность курса лечения определяется тяжестью и локализацией воспалительного процесса и может составлять 4 - 8 недель. Побочные действия препарата весьма велики. Их можно подразделить на следующие 6 групп: желудочно - кишичные расстройства, нефротоксичность, гепатотоксичность, расстройства кроветворения, сердечные изменения и нарушения электролитного состава крови. Желудочно - кишечные расстройства включают тошноту, рвоту и диарею. Гепатотоксичность проявляется транзиторным повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, нефротоксичность - развитием интерстициального нефрита и тубулярного ацидоза. Миелотоксичность амфотерицина В проявляется развитием анемии и тромбоцитопении. Электролитные расстройства характеризуются снижением уровня кальция и магния в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать расстройства функции миокарда в виде аритмии, миокардиодистрофии, электрокардиографических изменений. Кроме того, часто возникают реакции немедленного типа в виде озноба, гипертермии, головных болей. Также возможно развитие флебита в местах инъекций препарата. Выраженное токсическое воздействие препарата на организм требует проведения тщательного и системного контроля его побочного влияния в период проведения терапии. Такой контроль включает анализы крови, мочи, биохимические анализы крови (показатели калия, магния, трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, мочевины и креатинина), ЭКГ раз в 5 - 10 дней. Амфоглюкамин по спектру антимикотического действия соответствует амфотерицину В, но менее эффективен. Его достоинством является значительно лучшая переносимость, кроме того, он назначается внутрь, обладает хорошей всасываемостью из желудочно - кишечного тракта. Показанием к его назначению являются все формы системного и весцерального кандидоза, за исключением кандидоза ЦНС. Доза препарата составляет 10 - 15 ЕД/кг массы тела в сутки в 2 приема. Курс лечения при нетяжелых формах обычно ограничивается 10 - 14 днями, при тяжелых может достигать 3 - 4 недель. Противопоказаниями к применению такие же, как у амфотерицинаВ, т.е препарат с осторожностью используется с поражением почек, печени, склонностью к развитию анемии и тромбоцитопении. Контроль за побочными действиями включает исследование тех же параметров гомеостаза, что и при назначении амфотерицина В. Следующая группа препаратов, используемых в лечении кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста, - это имидазольные производные, среди которых наиболее употребляемыми в нашей стране являются кетоконазол (низорал) и миконазол (дактарин). Препараты этой группы обладает фунгицидной и фунгистатической активностью. Механизм их антимикотического действия основан на ингибировании синтеза эргостерола и изменении липидного спектра мембран грибов. К сожалению, почти аналогичным действием они обладают в отношении клеток макроорганизма. Кроме того, имидазолбные производные способны ингибировать печеночные оксидазы и менять метаболизм цитохрома Р 450, участвующего в метаболизме гормонов организма человека, в том числе половых гормонов. Все это определяет достаточно высокую токсичность препаратов данной группы для детей. Низорал назначается внутрь, при этом он хорошо всасывается из желудочно - кишечного тракта, создаваядовольно высокие концентрациив крови и большинстве органов и тканей организма. Исключение составляет центральная нервная система: низорал не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не может быть использован при кандидозе ЦНС. Выводится препарат в основном с желчью. Показанием к применению низорала являются практически все формы системного кандидоза, за исключением поражения ЦНС, а также распространенный кандидоз кожи и слизыстых. Противопоказанием к применению является нечувствительность выделенных возбудителей к низоралу, вовлечение в воспалительный прцесс центральной нервной системы, печеночная недостаточность, дисфункция эндокринной системы, особенно половой. Низорал назначается в дозе от 3,5 до 7 мг/кг массы в сутки в зависимости от тяжести процесса, внутрь, однократно, во время еды. Длительность курса терапии также определяется тяжестью заболевания и может составлять от 2 до 8 недель. Побочные действия низорала весьма многочисленны: дисфункция желудочно - кишечного тракта, печени, ЦНС, эндокринной системы. Низорал может также вызывать аллергические реакции. Желудочно - кишечные расстройства при назначении низорала характеризуется появлением тошноты, рвоты, диареи. Изменения функции печени могут протекать по - разному: в виде транзиторного повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови или в виде развития токсического гепатита. Последнее сопровождается подъемом температуры, появлением вялости, желтухи, темной мочи и ахолии. Одновременно регистрируется увеличение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, появление желчных пигментов в моче, снижение содержания стеркобилина в кале. Изменения со стороны ЦНС при терапии низоралом проявляются сонливостью, головными болями, головокружениями, возможно возникновение фотофобии. Дисфункции эндокринной системы на низорал проявляются в развитии гинекомастии. Аллергические реакции на низорал чаще проявляются в виде кожного зуда, но могут отмечаться и температурная реакция, боли в суставах, выпадение волос, тромбоцитопения. При проведении терапии низоралом более 5 - 7 дней необходимо контролировать функциональное состояние печени, уровень тромбоцитов каждые 10 - 14 дней. Миконазол по механизму антимикотического действия близок к низоралу, но в отличие от последнего может назначаться внутрь и парентерально (внутривенно). Внутривенное введение повышает антимикотическое действие препарата, однако его способность проникать через гематоэнцефалический барьер остается небольшой: от 10 до 40 % от уровня препарата в плазме крови. Показанием к применению препарата внутрь и внутривенно служат распространенный кандидоз слизыстых, все формы системного и висцерального кандидоза (частичное исключение составляют поражения ЦНС, т.к миконазол не может быть использован как самостоятельный препарат для лечения кандидоза ЦНС, а только в комбинации с другими антимикотическими препаратами) и относительно нетяжелые формы генерализованного и диссеминированного кандидоза. Противопоказаниями к использованию препарата являются нечувствительность к нему возбудителя и печеночная недостаточность, относительными противопоказаниями (назначение внутрь и внутривенно) является кандидоз ЦНС. Доза миконазол составляет 15 20 мг/кг массы тела в сутки, в 3 - 4 приема при назначении внутрь. При внутривенном введении его применяют в той же дозе, но однократно, используя для разведения 5% раствор глюкозы или физиологический раствор. Длительность курса терапии составляет от 3 до 4 недель. При кандидозе ЦНС миконазол может быть использоавн интратекально (эндолюмбально и интарвентрикулярно) в дозе от 5 до 15мг ежедневно, 1 раз в день, в течение 5 - 10 дней. Побочные действия препарата многочисленны. Это нарушение функции желудочно- кишечного тракта, печени, ЦНС, системы кроветворения, а также аллергические реакции. Со стороны желудочно - кишечного тракта, так же как при лечении низоралом, могут отмечаться тошнота, рвота, срыгивания, диарея. Со стороны печени - транзиторное повышение уровня трансаминаз в плазме крови. Со стороны ценральной нервной системы - гипервозбудимость, головные боли. Со стороны системы крови могут отмечаться лейкопения и тромбоцитопения. Кроме того, при терапии миконазолом возможно развитие аритмий и различных аллергических реакций немедленного типа: озноба, гипертермии, появления уртикальной сыпи. Возможно развитие флебита в местах внутривенного введения как осложнение терапии. Контроль за побочными воздействиями при назначении миконазола включает, соответственно, биохимический анализ крови (определение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина), анализ перифирической крови, при необходимости - ЭКГ и проводится каждые 10 - 14 дней. К третьей группе антимикотических препаратов, используемых в лечении кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста, относятся пиримидиновые производные, и среди них - флуцитозин (анкотил). Анкотил обладает фунгицидным и фунгистатическим действием, основанным на нарушении синтеза РНК и ДНК и пенетрации мембраны гриба. Вводится внутрь и внутривенно, причем анкотил неплохо проникает через гематоэнцефалический барьер и его концентрация в ликворе достигает 60 - 75 % уровня в плазме крови. Показанием к назначению анкотила являются все системные и висцеральные формы кандидоза, а также диссеминированная и генерализованная формы. Противопоказаниями являются нечувствительность к анкотилу возбудителя, печеночная и почечная недостаточность, выраженная лейкопения и тромбоцитопения. Доза анкотила при пероральном и внутривенном применении одинакова и составляет 100 -150 мг/кг массы тела в сутки. Внутрь препарат дается 4 раза в день, а внутривенно однократно медленно, в течение 40 - 60 минут. Длительность курса терапии составляет 2 - 4 недели. При тяжелых формах заболевания лечение обычно начинают с внутривенного введения препарата, которое проводится в течение 10 -14 дней, а затем переходят на прием анкотила внутрь. При нетяжелых формах лечение сразу можно начинать с назначения препарата внутрь. Побочные действия анкотила в основном те же, что и других антимикотических препаратов. Это желудочно - кишечные дисфункции, гепатотоксичность, нефротоксичность, воздействие на систему крови. Желудочно - кишечные дисфункции проявляются обычно тошнотой, появлением однократной рвоты, срыгиваний, режедиареей. Гепатотоксичность проявляется повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови. Нефротоксичность - нарушением главным образом азотовыделительной функции почек, что проявляется повышением уровня мочевины и креатинина, может отмечаться протеинурия, что, видимо, интерстициальным поражением почек. Воздействие на кроветворную систему проявляется развитием лейкопении, тромбоцитопении. Контроль за побочными действиями препарата включает исследование уровня трансаминаз, мочевины и креатинина в сыворотке крови раз в 5 - 7 дней, анализ крови и мочи раз в 7 - 10 дней. В последние годы в практику здравоохранения вошли новые антимикотические препараты из группы производных триазола - дифлюкан и интраконазол. Сравнительно недавно дифлюкан был разрешен для применения у детей младше 12 лет. Результатам использования дифлюкана у новорожденных и детей раннего возраста будет посвящена отдельная глава. ИММУНОКОРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Известно, что грибковая инфекция значительно чаще развивается у иммунокомромитированных пациентов: онкологических и гематологических больных, больных, длительно получающих глюкокортикоидные гомоны, цитостатики, массивную нтибактериальную терапию. Не являются исключением в этом плане и новорожденные дети и дети раннего возраста. Этот возрастной период характеризуется так называемым "физиологическим" иммунодефицитным состоянием, особенно ярко обозначенным у недоношенных детей, морофункционально незрелых доношенных и переношенных, детей с внутриутробной инфекцией, а также детей, находящихся в критическом состоянии или перенесших его (тяжелая внутриутробная гипоксия, респираторные расстройства, оперативные вмешательства, тяжелая бактериальная инфекция и др.). Тем не менее это еще не означает, что все дети, имеющие кандидоз, нуждаются в иммунокорригирующей терапии. В подавляющем большинстве случаев имеют место достаточно ограниченные воспалительные процессы, и тогда назначения правильно подобранной специфической антимикотической терапии уже достаточно, чтобыполностью излечить ребенка. Вопрос о необходимости проведения иммунотерапии встает только тогда , когда имеет место генерализованная, диссеминированная или системная форма с тяжелым и распространенным поражением висцеральных органов, например при поражении ЦНС. В этих случаях возможно использование двух основных направлений иммунотерапии или их сочетания. Это введение свежезамороженной плазмы или иммуноглобулинов для внутривенного введения (эндоглобин, сандоглобин, иммуноглобулин для внутривенного введения и др.), содержащих некоторое количество антикандидозных антител, и назначение иммунокорректоров (иммуностимуляторы и интерфероны). Показанием к назначению плазмы и иммуноглобулинов является острая фаза тяжелого и распространенного кандидоза у новорожденных детей, особенно недоношенных, и детей, находящихся в критическом состоянии, а также при врожденном кандидозе. Это распространенный слизистых, распространенные системные формы канидоза со значительным поражением висцеральных органов, диссеминированная и генерализованная формы кандидоза. Обычно используют 3 - 5 внутривенных введений этих препаратов ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Показанием к назначению иммуностимуляторов (тималин, тактивин, тимоптин) являются только выраженные отклонения в поазателях иммунного статуса больного, говорящие о резком снижении иммунной защиты. По нашим данным к таким показанием можно отнести снижение уровня Т- лимфоцитов более чем на 25% от нормы, снижение соотношения Т- хелперов к Т- супрессорам менее 1, повышение уровня естественных киллеров более чем на 25% от нормы, незавершенность фагоцитоза в моноцитах при высоком тесте на нитросиний тетразолий (более 80%). Тималин или тактивин назначается в возрастных дозах курсами по 5 дней (у недоношенных детей обычно не более 3 дней) с последующей поддерживающей терапией в виде однократных введений 1 раз в 10 дней в течение 20 - 30 дней. Контролем показатели иммунного статуса. Показанием к назначению интерферонов является подострая фаза процесса при условии существенного снижения уровня ( - и (-интерферонов в крови. При этом могут быть использованны такие препараты, как лейкинферон, лимфоцитарный интерферон или виферон. Доза и курс зависят от используемого препарата (см справочник "Лекарственные средства"). МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ Кандидоз кожи и слизистых, если он носит ограниченный характер, может лечиться применением только местной терапии. Местная терапия также входит в комплекс терапевтических мероприятий при распространенных кандидозных поражениях наряду со антимикотическими препаратами для перорального и внутривенного применения. Местная терапия кандидоза слизистых полости рта у новорожденных и детей раннего возраста включает назначение местной обработки зон поражения раствором буры в глицерине 5 - 10%, анилиновыми красителями, раствором бикарбоната натрия 2 - 4%. При кандидозе слизистых половых органов показано использование мазей и кремов, речь о которых пойдет ниже. При кожных поражениях и поражении слизистых половых органов показано использование мазей и кремов. К сожалению, пока наиболее широко применяются нистатиновая и левориновая мази, основанные на действии полиеновых противогрибковых антибиотиков. Они наносятся на пораженные участки и слизистых 3 - 4 раза в день. Однако надо отметить, что в связи со снижением чувствительности грибов рода Candida к этим препаратам эффект от лечения появляется только на 8 - 14 день терапии, иногда вообще отсутствует (до 22% случаев). В целом, с профилактики рецидивов, курс лечения составляет 10 - 20 дней. Возможны местные аллергические реакции (в 1% случаев) как побочное действие препаратов. Значительно более эффективными являются препараты 1% клотримазола, относящегося к имидазольным противогрибковым препаратам. Это кремы "Клотримазол", "Канестен", "Кандид", "Микоспорин". Они наносятся на кожу и слизистые 2 раза в день. Пртивогрибковый эффект выявляется уже на 2 - 5 день лечения. Эффективность достигает 95 - 96%. Длительность курса обычно составляет 5 - 7 дней. Но при отмене в эти сроки возможны вряде случаев рецидивы (особенно при наличии кандидозоносительства в кишечнике), поэтому рекомендуемая продолжительность терапии до 10 дней. К побочным действиям можно отнести местную аллергическую реакцию, наиболее часто встречающуюся при использовании крема "Кандид" (до 15 %) особенно у детей раннего возраста , склонных к развитию аллергического дерматита. Местно также может быть использован крем "Низорал", основанный на действии кетоконазола, также являющегося имидазольным производным. Крем наносится 1 раз в день, эффект отмечается несколько позже, на 5 - 7 день, но возможны рецидивы при ранней отмене препарата, поэтому лечение продолжают еще 3 - 5 дней после исчезновения всех проявлений грибкового поражения кожи и слизистых. В целом курс лечения составляет 10 - 14 дней. Эффективность препарата ниже, чем клотримазола (около 80%). Возможны местные аллергические реакции, в том числе крапивница. К новым препаратам для местного применения можно отнести крем и присыпку (пудру) высокой антигрибковой активностью, достигающей 96 - 98 %, практически не вызывает аллергических реакций, что выгодно отличает его от имидазольных производных. Эффект от применения выявляется уже на 2 день лечения, и нередко кожа и слизистые полностью очищаются на 3 - 4 день лечения. Однако при отмене препарата в этот период в 18% случаев возможны рецидивы, поэтому курс лечения должен составлять по крайней мере 7 - 10 дней. Препарат используют 2 раза в сутки. Пудра удобна в использовании при кандидозных опрелостях у новорожденных, крем - при дерматитах и поражении слизистых половых органов. Пудра также может быть использована с профилактической целью у новорожденных с высокого риска по развитию грибковой инфекции, у которых имеются временные противопоказания к проведению гигиенических ванн. ПРОФИЛАКТИКА Профилактика кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста основана на: 1) соблюдение противоэпидемических мероприятий в лечебных учреждениях, где находятся дети, имеющие факторы риска развития кандидозной инфекции, 2) активном выявлении и лечении дисбиоценоза родовых путей у беременной женщины и 3) санация генитального кандидоза у женщин фертильного возраста. Большое внимание в последние годы уделяется превентивному назначению противогрибковых препаратов детям высокого риска. Проведенные нами в течение ряда лет наблюдения показали, что превентивная антимикотическая терапия у новорожденных высокого риска по развитию кандидоза оправдана, так как достоверно снижает частоту и тяжесть его у больных новорожденных детей. Здоровым новорожденным, родившимся от матерей, страдающих генитальным кандидозом, а также клинически здоровым детям при наличии у них кандидозоносительства мы превентивную антимикотическую терапию не проводили. С другой стороны, сочетание кандидозоносительства с наличием факторов риска являлось прямым показанием для проведения профилактической антимикотической терапии. Для профилактического использования предлагается ряд антимикотических препаратов: нистатин, леворин, низорал, миконазол, амфоглюкамин. В основном это препараты, способные подавить колонизацию грибов в кишечнике, которая является основным резервуаром грибов в периоде раннего детства. Но не следует забывать, что у детей, находящихся в критическом состоянии, местом инвазии Candida могут стать слизистые респираторного и мочевого тракта, а также катетеризированные сосуды и дренированные полости. Нистатин и леворин являются препаратами с крайне низкой биодоступностью. Это их слабая и сильная стороны одновременно. Они неэффективны, если уже произошла инвазия возбудителя через слизистую кишечника,но достаточно эффективны при кишечном кандидоносительстве, если штаммы грибов обладают чувствительностью к ним. К сожалению, в последние годы чувствительность к нистатину и леворину значительно снизилась. Это приводит к низкой эффективности профилактической терапии этими препаратами. Однако у детей с невысокой степенью риска и наличием грибов исключительно в желудочно - кишечном тракте использование нистатина и леворина вполне правомочно. Назначаются они в обычных возрастных дозах, курсом 5 - 7 дней. При длительной бактериальной, глюкокортикоидной и цитостатической терапии курс профилактического назначения определяется продолжительностью основного лечения. Контролем эффективности профилактики является отсутствие появления кандидоза кожи и слизистых мочевого и респираторного трактов, а также отсутствие грибов при исследовании фекалий (микроскопическое или при посеве) один раз в 7 - 10 дней и отсутствие их появление в других средах, например в моче. Амфоглюкамин, в отличие от нистатина, обладает обладает более высокой биодоступностью, хорошо всасываясь в кишечнике, и поэтому теоритически может быть использован с профилактической целью у более широкой группы детей. Однако его токсичность, в частности токсическое воздействие на почки, печень, способны вызвать тромбоцитопению и анемию являются существенным препятствием для его назначения детям, находящихся в критическом состоянии и имеющим сходные изменения со стороны жизненно важных органов. Таким образом, назначение амфоглюкамина с профилактической целью ограничивается довольно узким контингентом детей группы риска по развитию кандидоза. Это возможность контаминации и инвазии возбудителя через кожу, слизистые мочевого и респираторного трактов, нечувствительность выделенных от больного штаммов Candida к нистатину. Противопоказаниями являются нарушение функции почек, печени, снижение упрвня тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина в анализах периферической крови. Доза препарата составляет 10 ЕД/кг массы тела, а длительность курса не должна превышать 10 - 14 дней. Контролем эффективности превентивной терапии амфоглюкамином является отсутствие появление кандидоза кожи и слизистых, отсутствие появления грибов в моче, фекалиях, мокроте, трахеобронхиальных и желудочных аспиратах и других средах организма. Кроме того, при длительном применении препарата (свыше 7 дней) необходимо контролировать уровень функциональной способности почек, печени, а также показатели красной крови и число тромбоцитов. Применение имидазольных противогрибковых препаратов с целью профилактики развития кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста ограничено. Несмотря на хорошую всасываемость из желудочно - кишечного тракта и эффективность при приеме внутрь, низорал и миконазол имеют многочисленные побочные действия в виде формирования дисфункции желудочно - кишечного тракта, печени, ЦНС, эндокринной системы. Именно по этому применение этих препаратов с профилактической целью мы считаем нецелесообразным. ДИФЛЮКАН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ КАНДИДОЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА. Характеристика препарата Дифлюкан является представителем нового класса триазольных соединений с выраженной противогрибковой активностью. Препарат оказывает отчетливое и спецефичное ингибирующее влияние на синтез грибковых стеролов, что и обуславливает его фунгицидное действие. Фунгицидная активность дифлюкана установлена как при внутривенном введении, так и в случае назначения внутрь при ряде грибковых заболеваний, и в первую очередь при заболеваниях, вызванных грибами рода Candida. Oa?iaeieiae?еские характеристики дифлюкана при приеме внутрь и при внутривенном введении аналогичны, что выгодно отличает его от других антимикотических препратов. Биодоступность дифлюкана очень высока. Он хорошо всасывается из желудочно - кишечного тракта, и его уровень в плазме крови достигает 90% от такового при внутривенном введении. Причем абсорбция из кишечника практически не зависит от приема пищи. При пероральном применении пиковая концентрация препарата в крови достигает через 0,5 - 1,5 часа после приема натощак. Период полувыведения дифлюкана из плазмы составляет 30 часов. Это позволяет вводить препарат однократно в течение суток, что удобно в лечении как новорожденных детей, так и детей раннего возраста. Дифлюкан хорошо проникает во все биологические среды и ткани организма: концентрация препарата в слюне и мокроте аналогична его уровню в плазме крови, концентрация в ликворе достигает 80 - 90 % от уровня в плазме, что позволяет широко использовать препарат для лечения грибкового поражения легких и ЦНС. Дифлюкан обладает довольно низкой способностью связываться с белами плазмы крови - только 11 - 12 % введенного препарата оказываются в связанном состоянии. Эта его особенность выгодна в условиях гипопротеинемии, свойственной новорожденным детям, в первую очередь недоношенным. Выведение из организма дифлюкана в основном осуществляется почками, и это делает его эффективным в лечении кандидоза мочевых путей. Метаболитов препарата в крови не обнаружено. В отличие от имидазольных производных, дифлюкан не оказывает влияния на метаболизм гормонов - эндогенных стероидов и безвреден для дифференцировки и развития. Побочные действия и непереносимость Дифлюкан, как правило, хорошо переноситься, не вызывая неприятных ощущений. Тем не менее, хотя и в редких случаях, описаны побочные действия препарата со стороны желудочно - кишечного тракта в виде тошноты, болей в животе, метеоризма, иногда появления диареи. Описано также появление кожной сыпи аллергического характера. У некоторых взрослых взрослых пациентов со злокачественными заболеваниями и СПИДом во время лечения дифлюканом наблюдались нарушения функции печени, почек и кроветворных органов. Однако связь этих расстройств с приемом препарата остается недоказанной. Наши собственные наблюдения, основанные на применении дифлюкана в течение 5 лет более чем у 500 детей первых месяцев жизни, не выявили явных побочных действий препарата, в том числе и аллергических реакций. Эти данные совпадают с наблюдениями Е.В. Прониной, которая на протяжении года проследила состояние детей, длительно получавших препарат, и не отметила каких - либо отклонений. Противопоказания В настоящее время противопоказаниями к применению дифлюкана в клинической практике является повышенная чувствительность к нему или близким по структуре триазольным соединениям и нечувствительность к препарату выделенных штаммов грибов. Способы введения препарата Дифлюкан вводится внутрь и внутривенно. Внутривенное введение осуществляется медленно, однократно в сутки. Для внутривенного применения препарат выпускается на 0,9% растворе хлорида натрия. Его можно разводить как физиологическим раствором и раствором Рингера, так и 5 - 20 % раствором глюкозы. Смешивать раствор дифлюкана с другими растворами не рекомендуется. При переходе с терапии в виде внутривенного введения на прием препарата внутрь необходимости в изменении дозы нет. Внутрь дифлюкан назначается 1 раз в сутки. Форма выпуска Для приема внутрь он выпускается в желатиновых капсулах, содержащих 50, 100, 150, 200 мг. В детской практике приходилось производить деление содержимого капсулы в соответствии с суточной больных. В настоящее время разработана суспензия дифлюкана, содержащая 50 мг в 5 мл и 200 мг в 5 мл суспензии. Это позволит применять препарат в педиатрии со значительно большими удобствами. Для внутривенного применения препарат выпускается во флаконах, содержащих 50 и 100 мл раствора с концентрацией 2 мг / мл. Показания к применению Учитывая фармакологические особенности дифлюкана, его высокую эффективность при грибковой инфекции, вызванной грибами рода Candida, aai niiniaiinoь создавать значительные концентрации в ликворе и безопасность в применении, дифлюкан в настоящее время становится препаратом выбора при кандидозе новорожденных и детей раннего возраста. Показанием к его применению являются все формы распространенного и тяжелого кандидоза у детей этого возраста, за исключением локализованных проявлений, не требующих назначения антимикотических препаратов внутрь. К показаниям также можно отнести неэффективность других антимикотических препаратов в лечении заболевания и профилактику развития кандидоза у детей высокого риска. Способы применения и рекомендуемые дозы Дифлюкан назначается детям начиная с рождения, в том числеи недоношенным, внутрь и внутривенно. Причем метод введения, доза и длительность курса определяются прежде всего клинической формой кандидоза и тяжестью его проявлений. При распространенном поражении кожи, ее придатков и слизистых, включая слизистые полости рта и носоглотки, половых органов, дифлюкан назначается в дозе 5- 7 мг/кг массы тела ребенка в сутки, однократно в течение дня, курсом от 3 до 5 - 7 дней. Если поражение кожи и слизистых сочетается с кишечным кандидозом, доза дифлюкана может составлять от 5 до 10 мг /кг массы тела в сутки, длительность может быть увеличена до 2 недель, но последняя определяется прежде всего клинической картиной. По нашим наблюдениям, только около 5 % детей нуждаются в столь длительной терапии. В большинстве случаев длительность терапии не превышает 1 недели. В этом случае необходимости в контроле безопасности препарата нет. Если же терапия продолжается более недели, 1 раз в 10 - 14 дней необходимо определение уровня трансаминаз, билирубина и мочевины в плазме крови. При распространенных системных формах кандидоза, особенно в случае кандидоза ЦНС, введение введение дифлюкана в первые дни целесообразно осуществлять внутривенно (первые 3 - 7 дней) с последующим переходом на пероральное применение при стабилизации или улучшении состояния. Доза препарата составляет от7 до 12 мг/кг массы тела, при поражении ЦНС-10-12 мг/кг. Курс лечения длится не менее 2 недель (в 78 % случаев) и обычно не превышает 3 - 4 недель (еще в 5 - 8 % случаев). Эффективность дифлюкана составляет при этих формах 83 - 86 %. Контроль безопасности препарата осуществляется однократно в 2 недели и включает оценку функционального состояния почек и печени по приведенной в главе "Лечение" схеме. При генерализованной и диссеминированной формах кандидоза назначение дифлюкана всегда лучше начинать с парентерального введения в течение 5 - 7 дней. Это обосновывается прежде всего тяжестью состояния самого больного, что ограничивает возможности эффективного введения препарата внутрь за счет дисфункции желудочно - кишечного тракта, появления срыгиваний, рвоты у маленьких детей на прием любых препаратов, отказ от приема лекарства из -за плохого самочувствия. Исчезновение всех этих проявлений болезни позволяет перейти на применение дифлюкана внутрь. Доза препарата составляет 12 мг/кг массы в сутки. И при внутривенном введении, и при приеме внутрь дифлюкан назначается однократно в течение дня, приблизительно в одно и тоже время. Длительность курса определяется тяжеятью процесса и колеблеться от 2 до 4 недель. Эффективность препарата при этих формах кандидоза достигает 80%, улучшение наступает у 96 % больных, причем первые признаки улучшения и стабилизации состояния отмечаются уже на 5 - 7 день лечения. Контроль безопасности использования дифлюкана включает, как отмечалось выше, определение уровня трансаминаз, билирубина и мочевины в динамике терапии каждые 2 недели. По нашим данным, при использовании дифлюкана даже в максимальных дозах побочных эффектов выявлено не было. Не было также отмечено и аллергических реакций на прием препарата. Мы располагаем 5 - летним опытом использования антимикотического препарата дифлюкана с профилактической целью у новорожденных и детей первого года жизни. Длительный период наблюдения и большой объем исследований убедио нас, что дифлюкан практически не обладает побочными действиями, это же подтвердили катамнестические исследования, проеденные в детских клиниках г. Санкт - Петербурга, которые также не обнаружили какого - либо токсического воздействия на организм данного препарата при длительном его применении. Дифлюкан не имеет противопоказаний к назначению его с целью профилактики. Показан во всех случаях риска развития кандидоза и назначается с профилактической целью в дозе от 2,5 до 5 мг/кг массы тела (в зависимости от степени риска), однократно в течение суток. Длительность курса определяется длительностью основной терапии. Контролем эффективноти терапии является отсутствие возникновения кандидоза кожи и слизистых, отсутствие грибов в фекалиях, моче и других средах. Контролем безопасности является оценка функционального состояния печени и почек один раз в 2 - 4 недели. Назначение препарата с профилактической целью продемонстрировала его 98,6% эфективность в предупреждении развития кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста группы риска. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изменение этиологической структуры гнойно - воспалительных заболеваний новорожденных и детей раннего возраста - постоянный и закономерный процесс, тесно связанный с эволюцией микробного мира, с одной стороны, и с влиянием медицинской деятельности человека - с другой. В настоящее время наметилась тенденция возрастания роли таких прежде мало значимых микроорганизмов, как микоплазмы, хламидии, грибы, простейшие. Это порождает новые проблемы, так как современные этиологические факторы вызывают заболевания с несколько иной, нетипичной клинической картиной. Возникают проблемы поздней диагностики и гипердиагностики, трудности в лечении и профилактике. Мониторное наблюдение за этиологической структурой гнойно - воспалительных заболеваний у новорожденных в течение последних 20 лет, проводимое в нашей клинике, показало неуклонное возрастание этиологической роли грибов. Недостаточное знание этой патологии врачами - педиатрами, сравнительно небольшой до недавнего времени выбор антимикотических препаратов, отсутствие единых подходов к профилактике и лечению микозов значительно обострили эту проблему в последние годы. Опыт нашей клиники по изучению кандидоза у новорожденных детей и детей раннего возраста, а также использованию с лечебной и профилактической целью различных современных антимикотических препаратов местного и общего воздействия позволил нам практически полностью исключить летальные исходы при данной патологии и значительно снизить частоту формирования диссеминированных и генерализованных форм кандидоза и инвалидности вследствие перенесенной грибковой инфекции. Открывшиеся перспективы тесно связаны с связаны с использованием новых препаратов. Большой объем проведенных в клинике в течение5 лет наблюдений за использованием с лечебной и профилактической целью препарата дифлюкан фирмы Pfizer International Inc. (США) у новорожденных детей и детей раннего возраста показал его высокую клиническую эффективность при кандидозе, вызванным грибами рода Candida, iaeaieaa ?anoi yaey?ueiиny причиной кандидоза в этой возрастной группе. Выявлены также практическая безопасность использования данного препарата, высокая биодоступность и прекрасное распределение в тканях и средах организма, включая ЦНС. Это делает дифлюкан препаратом выбора как при тяжелых формах кандидоза новорожденных и детей раннего возраста, включая такие формы как врожденный кандидоз, генерализованный, диссеминированный кандидоз, кандидоз центральной нервной системы, так и при профилактике кандидоза среди больных детей группы высокого риска. Безусловно, высокая эффективность дифлюкана не исключает использование и других антимикотических средств, особенно в случаях, вызванных иными, чем Candida albikans, штаммами грибов, а также разработку и внедрение эффективной системы профилактики кандидоза в детском здравоохранении. посетите мой медицинский сайт на www.chat.ru/~eldarei/medmain.htm пишите: albert1@mail.ru 2