ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА Лечение МВ - трудная задача, требующая больших моральных и физических сил, прежде всего семьи и медицинского персонала, а также времени и значительных материальных затрат. Это явилось основанием для оформления в нашей стране детям с МВ ряда льгот: - бесплатное лечение в амбулаторных условиях, - пособие по инвалидности, - льготное получение жилой площади (см. примечание). Необходимо с помощью терапевтов страны, эти льготы продлить на всю жизнь больного, что, к сожалению, пока не предусмотрено законодательными актами. Более того перечень льгот дл больных МВ и их семей в современных условиях должен быть существенно расширен. Обязательными составляющими лечения больных МВ являются: 1. Антимикробная терапия. 2. Муколитическая терапия. 3. Лечебная физкультура (кинезитерапия). 4. Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы. 5. Витаминотерапия. 6. Диетотерапия. 7. Лечение осложнений МВ. Лечение на ранних стадиях болезни должно быть направлено на поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты, борьбу с инфекцией дыхательных путей и обеспечение хорошего физического развития больного. Эффективность муко- и бронхолитических препаратов значительно повышается при сочетании их применения с лечебной физкультурой (кинезитерапией). Необходимо отметить, что улучшение прогноза МВ в настоящее время во многом связано с включением в терапию больных современных антибиотиков, обладающих активностью против синегнойной палочки и современных микросферических ферментов с рН-чувствительным покрытием. 3.1 АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ Антимикробная терапия (АТ) является обязательной составляющей в комплексном лечении больных МВ. В то же время, порядок использования антибиотиков (АБ) до настоящего времени остается дискуссионным, не достигнуто единого мнения о показаниях для их назначения, вида и доз применяемых препаратов. В общем плане вид АТ определяется причиннозначимым микроорганизмом. Оценка эффективности АТ при острых инфекционных процессах в легких основывается на иррадикации возбудителя и ликвидации симптомов инфекции, нормализации функции легких. При МВ иррадикация микроорганизмов, особенно Ps.aeruginosa и Ps. cepacia, наблюдается редко, а воспалительные изменения в легких носят персистирующий характер. Эффективной АТ считается при уменьшении выраженности симптомов воспаления в респираторном тракте, улучшении показателей ФВД, снижении уровня бактериальной обсемененности. При инфекционномпроцессе, вызванном Ps.cepacia, а в ряде случаев и Ps. aer., эффективность АТ можно оценивать только на основании положительной клинической динамики при отсутствии уменьшения бактериальной обсемененности. В связи с вышесказанным, показания к АТ однозначно определить трудно. Целью АТ при кратковременных курсах является: уменьшение выраженности признаков воспаления в респираторном тракте и воздействия инфекционного агента, а показанием для начала АТ служит мнение врача, постоянно наблюдающегоданного больного, о наличии у него обострения бронхолегочного процесса. Основными клиническими симптомами обострения у больных МВ являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение её характера на гнойный, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей ФВД, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования. Длительная исистематически проводимая АТ направлена на уменьшение числа обострений бронхолегочного процесса, госпитализаций больных, улучшение физического состояния ребенка, функциональных показателей легких, прогноза заболевания. Целью обоих методов АТ является уменьшение бактериального воздействия на респираторный тракт больных МВ без развития антибиотикорезистентности. Существует богатый клинический материа, свидетельствующий о том, что антибиотикопрофилактика, лежащая в основе систематически проводимой АТ, позволяет увеличить продолжительность жизни больных МВ. Особенности фармакокинетики при МВ связаны прежде всего с увеличением системноготклиреса практически для всех групп АБ, вне зависимости от пути введения препарата. Максимальная концентрация АБ в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным другой патологией. Отмечается также ускорение метаболизма лекарственных препаратов в печени и увеличение почечного клиренса у этих больных. При АТ у больных МВ необходимо также учитывать внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, т.е. локализацию причиннозначимых бактерий в просвете бронхов. Для МВ не характерно подслизистое расположение бактерий и очень редко они определяются в просвете альвеол. В то же время, такие АБ, как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды плохо проникают в мокроту, а концентрация этих препаратов в бронхиальном секрете составляет 10-20% от соответствующей сывороточной концентрации. Гидрофобные АБ, такие как тетрациклин и хлорамфеникол, проникают в мокроту значительно лучше, но спектр их антимикробной активности ограничивает их применение у больных МВ. Фторхинолоны при энтеральном применении хорошо всасываются и концентрируются в бронхиальном секрете (концентрация их в мокроте может быть такой же или даже превышать сывороточную). Вышесказанное, а также часто встречающаяся у больных МВ устойчивость микроорганизмов к АБ, обуславливает необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков. Говоря о чувствительности микроорганизмов к АБ, выделяемых из бронхиального секрета больных МВ, нельзя не отметить наблюдаемое в рядеслучаев расхождение в ряде случаев результатов лабораторного исследования и клинического эффекта. Так, при лабораторно-документированной антибиотикорезистентности выделенного из мокроты микроорганизма, его применение в клинике оказывается эффективным, и наоборот. Существуют различные объяснения этого феномена, в частности, условия проведения теста на чувствительность к АБ приближены к условиям кровяных инфекций и значительно отличаются от реально существующих в просвете респираторного тракта. В мокроте АБ могут связываться муцином или инактивироваться лейкоцитарными энзимами. Полиморфноядерные лейкоциты содержат многопротеаз, обладающих способностью гидролизировать b-лактамное кольцо, так же как бактериальные b-лактамазы. Многие составные компоненты мокроты действуют антагонистически по отношению к гентамицину и тобрамицину. Кроме того, рН мокроты около 5,0, при которой аминогликозиды наименее активны. В условиях макроорганизма на фоне применения b-лактамных антибиотиков у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких нередко появляются L-формы синегнойной палочки, которые не чувствительны к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогилкозидам и полимиксинам, но чувствительны к тетрациклину, хлорамфениколу и, особенно, к макролидам. Спонтанная реверсия нестабильных L-форм может вызвать "необъяснимое" обострение воспалительного процесса, даже на фоне массивной антибиотикоткрапии. Для предотвращения образования L-форм синегнойной палочки рекомендуется в ряде случаев комбинировать b-лактамные антибиотики с макролидами. Выбор АБ и стратегия АТ определяется видом возбудителя инфекционного процесса. При высеве из мокроты золотистого стафилококка (St.aur.) практикуются следующие схемы АТ: 1) Профилактический прием противостафилококковых препаратов узкого спектра действия с момента установки диагноза и на протяжении всей жизни или только в раннем возрасте. Наиболее часто применяют клоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. При развитии обострения бронхолегочного процесса дополнительно назначаются препараты макролидов, оксациллин в комбинации с фузидиновой кислотой, хлорамфеникол, котримоксазол, цефалексин, тетрациклин, рифампицин в виде монотерапии или в комбинации курсом на 14 дней. При наличии чувствительности к пенициллину, последний назначается в комбинации с пребенемидом 40мг/кг в сутки в 4 приема. 2) Проведение курса (14 дней) противостафилококковой терапии при высеве стафилококка с целью его максимального подавления, независимо от состяния больного. Если стафилококк не исчезает из мокроты, то дополнительно назначается 2-3 повторных курса противостафилококковыми препаратами, после чего при отсутствии санации мокроты от стафилококка, решается вопрос о переводе больного МВ на пролонгированный прием противостафилококковых препаратов. 3) При обострении бронхолегочного процесса, вызванного стафилококком, назначается один или комбинация противостафилококковых препаратов. В нашей клинике наиболее часто используется 3 схема АТ стафилококкой инфекции при МВ, а показанием для назначения антибиотиков при стафилококковой инфекции служит наличие у больного признаков обострения бронхолегочного процесса. С профилактической целью АТ назначается только при наличии у больного МВ явлений ОРВИ. При высеве из мокроты палочки инфлюэнции (Hem.infl.) назначается ампициллин или амоксициллин 25-50 мг/кг в сутки внутрь. Привысеве палочки инфлюэнции, продуценте b-лактамаз, назначаются, следуя антибиотикограмме, аугментин, маролиды, котримоксазол, рифампицин, тетрациклин, хлорамфеникол, цефалоспориновые антибиотики "-го поколения. Продолжительность курса АТ 14 дней, после чего, как правило, мокрота санируется от палочки инфлюэнции. При высеве синегнойной палочки (Ps.aer.) стратегия АТ зависсит от длительности колонизации Ps.aer. Так, в ряде публикаций имеются сообщения о возможности иррадикации Ps.aer. при раннем назначении противосинегнойных препаратов при первых высевах Ps.aer. В этих случаях, с целью предотвращения хронической синегнойной инфекции, наиболее часо применяются ингаляции колистина и/или прием ципрофлоксацина внутрь (схема АТ в центрах МВ Дании) (табл.5). Таблица 5. Схема антимикробной терапии для профилактики развития хронической колонизации Ps.aer. При этом удается снизить частоту перехода непостоянного носительства Ps.aer. в хроническую синегнойную инфекцию с 58% до 14%. В нашей клинике мы смогли у ряда детей с первыми высевами Ps.aer. провести курс лечения ципрофлоксацином и добиться санации мокроты. В настоящее время доказано, что хроническая эндобронхиальная синегнойная инфекция является причиной более тяжелого течения МВ и высокой смертности у этих больных. В то же время, активная антимикробная противосинегнойная терапия может приостановить прогрессирование изменений в легких и ухедшение показаний ФВД у больных МВ, а также позволяет улучшить качество их жизни и увеличить её продолжительность. Хотя иррадикация Ps.aer. из нижних отделов респираторного тракта у больных с хронической синегнойной инфекцией остается трудной задачей, временное же её исчезновение из мокроты наблюдается более часто по мере увеличения длительности курсов антипсевдомонадной терапии. Перечень применяемых препаратов при хронической синегнойной инфекции и рекомендуемые дозы представлены в табл.6. Таблица 6. Рекомендуемые дозы и интервалы между введениями антибиотиков, наиболее часто применяемых для лечения детей с муковисцидозом. Выбор АБ осуществляется после исследования мокроты на флору и чувствительность её к АБ. Бактериологический анализ мокроты рекомендуется повторять 1 раз в 3-6 месяцев. Для профилактики развития антибиотикорезистентных штаммов Ps.aer., а также для расширения спектра антимикробной активности рекомендуется сочетанное применение АБ разных групп. При высеве из мокроты асоциации синегнойной палочки и стафилококка базисными для терапии легочных обострений являются антибиотики, активные против синегнойной палочки. наиболее эффективным и часто применяемым является внутривенный путь введения антибиотиков в высоких дозах. АБ из группы пенициллина и цефалоспоринов вводятся внутривено капельно, аминогликозиды - внутривенно струйно, а при местно раздражающей действии - в виде коротких капельных инфузий. Мы пользуемся и рекомендуем ширеиспользовать периферические внутривенные катетеры. Длительность курса АТ точно не определена. При профилактических курсах АТ, в большинстве сл учаев, она составляет 2 недели; при обострении бронхолегочного процесса - 2, а при клинической нестабильности 3 и более недель. Для профилактики распространения синегнойной инфекции в настоящее время в США и странах Западной Европы практикуется раздельная (с учетом выделяемой микрофлоры) госпитализация больных МВ, организация помощи по типу дневных стационаров, специальных служб для внутривенного введения АБ на дому. При обострении бронхолегочного процесса внутривенный курс АБ начинается в стационаре, а после получения положительного клинического эффекта продолжается в домашних условиях. В нашей клинике мы также стремимся к раздельной (по палатам) госпитализации детей в зависимости от выделяемой микрофлоры, в связи с организационными трудностями проведение курсов в/в АТ в домашних условиях возможно только в единичных случаях. По данным центров МВ в Дании изменение стратегии АТ от принципа "лечение обострений" к плановым курсам внутривенной АТ, по крайней мере, каждые 3 месяца, привело к продолжительности жизни до 10 лет после развития хронической колонизации синегнойной палочки у 90,4% больных МВ (для сравнения: при лечении только обострений бронхолегочного процесса 5-летняя продолжительность жизни после начала колонизации Ps.aer. составила 54%). Уровень ежегодной смертности снизился с 10-20% до 1-2%. Продолжительность жизни увеличилась от 20 до 30 лет - 50%. Схема АТ, применяемая при хронической синегнойной инфекции в центрах МВ Дании, представлена в табл 7. Проведение плановых курсов АТ в нашей клинике в течение последних 2 лет также свидетельствует об их эффективности, что проявляется в уменьшении частоты обострений бронхолегочного процесса у больных с хронической колонизацией синегнойной палочки, улучшения показателей ФВД, а у ряда больных - временной иррадикации Ps.aer. из бронхиального секрета. Это позволяет нам рекомендовать более широкое внедрение профилактических курсов АТ хронической синегнойной инфекции в практику лечения МВ у детей в нашей стране. Наряду с парентеральным введением АБ при хронической синегнойной инфекции широкое распространение получили ингаляции антибиотиков и/или оральный прием хинолонов между курсами внутривенной АТ. Применяются регулярные ингаляции колимицина (2-4 млн/сут), гентамицина (240-400 мг/сут) последовательно, тобрамицина (по 80 мг * 2 ) и тикарциллина (1г * 2). При этом удается уменьшить нарастание признаков воспаления в респираторном тракте и стабилизировать состояние больных, уменьить частоту их госпитализации, улучшить показатели ФВД. Таблица 7. Схема антибиотикотерапии, применяемая при хронической синегнойной инфекции в центрах муковисцидоза Дании. При ингаляции антибиотиков следует уделять большое внимание техническим условиям проведения процедуры. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкн, при этом по экспериментальным данным только 6-10% применяемого АБ достигают дистальных отделов легких, в связи с чем, увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано. Побочные эффекты АТ при применении аминогликозидов связаны с их нефро- и ототоксичностью. В то же время, при применении у детей с МВ высоких доз, пролонгированных до 3 недель, и повторных курсов тобрамицина, частота развития побочных эффектов не увеличивалась по сравнению с больными, получавшими среднюю терапевтическую дозу препарата. При применении b-лактамных АБ описаны аллергические реакции, протекающие по типу анафилаксии, бронхо- и ларингоспазма, отека Квинке, кожных высыпаний. Перекрестные реакции в пределах посетите мой медицинский сайт на www.chat.ru/~eldarei/medmain.htm пишите: albert1@mail.ru