ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ Н.И. КАПРАНОВ НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН, Москва Генетические подходы к улучшению здоровья населения становятся все более универсальными. Новые генетические технологии и методы диагностики заставляют пересматривать стратегии в формах профилактики, лечения и реабилитации не только наследственных и врожденных заболеваний, но и определенного круга болезней, имеющих генетическую предрасположенность. В результате реализации международного проекта по геному человека уже выявлено несколько сотен генетических детерминант, влияющих на состояние здоровья, и новые данные появляются ежемесячно. Муковисцидоз - одна из моделей для разработки принципов борьбы с наследственными болезнями. Во-первых, это распространенное заболевание (частота 1 на 2000-3000 новорожденных в странах Европы и Северной Америки). Во-вторых, выделен ген заболевания, доступный для прямой ДНК-диагностики. В-третьих, возможен интегральный подход в борьбе с этим заболеванием, начиная от выявления носителей гена, ранней пренатальной и пресим-птоматической диагностики до адекватного лечения и медико-социальной адаптации. Международная ассоциация по муковисцидозу сотрудничает с ВОЗ, развивая национальные программы более чем в 40 странах. Планируется такое сотрудничество ВОЗ и с Россией начиная с 1997 г., что, безусловно, представляет несомненный интерес с точки зрения формирования специализированной инфраструктуры по оказанию помощи данному контингенту больных. Профилактика наследственных заболеваний не только имеет медико-социальное значение, но и дает значительный материальный эффект. Муковисцидоз является наглядной иллюстрацией этого положения. По материалам рабочего совещания ВОЗ/МАМ (Международная ассоциация муковисцидоза) в Вашингтоне (1992 г.), лечение одного больного муковисцидозом в год обходится в США в 15 000 долларов, в Англии - 11 000 фунтов стерлингов, в России - в среднем 7000 долларов (данные Республиканского центра муковисцидоза, Москва). Получены также новые данные в области клинической диагностики муковисцидоза и его осложнений, разрабатываются и успешно применяются в широкой практике новейшие медицинские препараты, современные лечебно-реабилитационные режимы, которые позволяют подавляющему большинству больных вести удовлетворительный образ жизни. Вышеизложенное диктует необходимость ознакомить широкий круг педиатров, пульмонологов, гастроэнтерологов, терапевтов, генетиков, социальных работников и других специалистов с современными достижениями и проблемами муковисцидоза. Муковисцидоз - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Это заболевание является важной медико-социальной проблемой, что связано, с одной стороны, с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных и, с другой - с впечатляющими успехами в изучении этой проблемы, что дает толчок к развитию как фундаментальных, так и прикладных наук медицинского направления. Следует отметить, что в нашей стране большая часть этих заболеваний не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии болезни. Подтверждается это положение статистикой: в Россия число больных с диагностированным муковисцидозом не превышает 1 : 100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах оно составляет 7 : 100 000, в США - 8 : 100 000, при этом количество больных старше 18 лет у нас не превышает 7%, в развитых странах - 20%, в США - 32% [1]. Благодаря ранней диагностике и постоянному совершенствованию лечебно-реабилитацион-ных режимов средняя продолжительность жизни этих больных увеличилась с 15 лет в 1970 г. до 31 года в 1992 г. в странах Запада, тогда как в России (по данным Республиканского центра муковисцидоза) она составляет около 16 лет. Ежегодно в Москве рождается около 30 больных муковисцидозом, в России - 650, в США - 2000, во Франции, Англии, Германии - от 500 до 800, а в мире - более 45 000 больных детей. К 2000 г. число больных в России превысит 15 000, в странах СНГ - 45 000, в США - 100 000, при этом из них более 54 000 составят взрослые. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%, в России насчитывается их более 6 млн, в СНГ - 10 млн, в США - 12,5 млн, в мире - 275 млн. Строгих эпидемиологических исследований в России не проводили до последнего времени по ряду причин. По данным О.Ю. Потаповой, частота муковисцидоза составляет 1 на 3860 новорожденных [3]. В 1995 г. в Медико-генетическом научном центре были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте муковисцидоза в нашей стране, - 1 на 12 000 новорожденных. В разных регионах могут быть получены отличные от данной цифры частоты, тем не менее эти результаты внушают некоторый оптимизм в плане кардинального улучшения диагностики и оказания эффективной лечебной помощи этому контингенту больных. В последние годы усилиями ученых, специалистов Минздрава РФ удалось предпринять ряд мер в этом направлении. Определенную роль в улучшении диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации играют Республиканский (Москва) и региональные (Санкт-Петербург, Архангельск, Воронеж, Екатеринбург, Казань, Калининград, Новосибирск, Самара, Саратов, Омск) центры. Однако следует признать, что четкая система диспансеризации и оказание адекватной ле-чебно-реабилитационной помощи этим больным у нас отсутствует. Кроме того, имеется существенный пробел в их лечебном обеспечении, прежде всего из-за отсутствия ряда жизненно важных медикаментов и/или их очень высокой стоимости, что затрудняет бесплатное обеспечение больных медикаментами - микросферическими ферментами (типа "Креон"), антибиотиками (фортум, фторкинолоны, аминогликозиды), бронхо- и муколитиками. В 1989 г. был изолирован ген муковисцидоза, а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й аутосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках. Структура и функция белка-регулятора хорошо изучены в лабораторных условиях на трансформированных бактериальных клетках. Он состоит из регуляторного ^-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (^ВР^ и ^ВР2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с ^ВР\ и ^ВР2). При нарушении прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток эпителия увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается их электролитный состав и дегидратируется секрет экзокри-новых желез. Идентификация, клонирование и секвениро-вание гена муковисцидоза открывает ряд перспектив в решении данной проблемы: - возможность установления частоты как основной &F50S, так и других мажорных мутаций в разных популяциях и в России в целом; - уточнение сложных звеньев патогенеза нарушений ряда органов и систем; - ранняя диагностика и соответственно раннее адекватное лечение; - эффективная дородовая диагностика в информативных и перспективных семьях; - генная терапия. В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (Д^508, G542X, G551D, R553X, W12S2X и N1303K) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является &F508. При этой мутации пропущено 3 нуклеотида, кодирующих молекулу фенилаланина. Частота ее ва-риабельна, с максимальным значением в Дании 86% и минимальным в Турции - 27%. В России частота Д^508 мутации составляет 56%, а в Москве - 41%. Проблема ранней и точной диагностики муковисцидоза в России усугубляется тем, что характер мутаций гена отличен от такового на Западе. Недостаточно изучен и удельный вес мажорных (> 1%) мутаций, в связи с чем генетические методы в настоящее время недостаточно информативны как для диагностики, так и для дифференциальной диагностики. Это, однако, не исключает их важной роли в будущем, а также совершенно необходимого применения с целью пренатальной диагностики. Изучение характера и частоты других частых мутаций в разных регионах страны или ее географических зонах (север, средняя полоса, юг) и этнических группах является актуальной задачей центров муковисцидоза. Однако уже сегодня можно сказать, что большинство мажорных мутаций, характерных для стран Запада, в нашей стране встречаются исключительно редко; в то же время такие мутации как 2184 ins А, 3732 del A, 3849+10^ С-Т, 2143 del T, G542X, W1282X, N1303K, наблюдаются с частотой 2- 5% [4, 5]. Генетические исследования показывают, что в настоящее время в нашей стране доступно идентификации около 75% мутантных хромосом, что не дает основания ставить вопрос о массовом скрининге. Тем не менее возможность для каскадного скрининга, где в центре - семья с больным муковисцидозом и ее родственники - или скрининга новорожденных, может обсуждаться на регионарном (межрегиональном) уровне. В прошлом скрининг -диагностика муковисцидоза проводилась с помощью ВМ-тестя, основанного на определении повышенного содержания альбумина в меконии, однако он оказался мало специфичным и давал большое количество ложноположительных результатов. В настоящее время в некоторых странах проводится скрининг-диагностика новорожденных при помощи определения иммуноре-активного трипсина в высохшей на фильтровальной бумаге капле крови, обсуждаются и другие методы, например определение липазы. Однако для массового скрининга эти методы пока не были рекомендованы. В настоящее время разработаны и с успехом применяются как биохимические, так и ДНК-методы пренатальной диагностики, в том числе и в России. Углубленному изучению патогенеза муковисцидоза способствовало установление характера изменений белка, кодируемого геном и выполняющего роль хлоридного канала, и его роли в водно- электролитном обмене клеток эпителия. В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлоридного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы С1~ накапливаются внутри ее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному уходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному "всасыванию" перицеллюлярного водного компонента. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхоле-гочной системы. Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг обструкция - воспаление - чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний. Проведенные нами исследования показали, что у больных муковисцидозом нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция ("спящие макрофаги"), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробицидное действие. Известно, что основным фагоцитом в легких является альвеолярный макрофаг. Макрофаги - главный источник интерлейкина-8 (ИЛ-8), выполняющего роль доминирующего хемоаттрактанта для нейтрофилов. Показано повйшенное содержание ИЛ-8 в мокроте и ЖБАЛ (жидкость бронхоальвеолярного лаважа), а также достоверная корреляция его уровня с тяжестью бронхолегочных поражений при муковисцидозе. Другими хемоатрактантами, обнаруженными в большом количестве, являются комплементарный компонент С5а и лейкотриен В4. Другие цитокины - ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-альфа, играющие важную роль при воспалении у больных муковисцидозом, также продуцируются в повышенном количестве в условиях хронического воспаления бронхолегочного аппарата. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. Большое количество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты, тогда как разрушаемая нейтрофильная ДНК способствует, в определенной мере, увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней. Нейтрофилы высвобождают лейкотриены Ј4, ряд цитокинов, включая ИЛ-8, наряду с этим они могут способствовать разрушению легочной ткани либерацией ряда ферментов и протеаз. Ведущее место среди протеаз, как сказано выше, занимает эластаза. Защитными факторами против нее являются "-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз. Огромное же количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие вышеуказанных антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Установлено, что на ранних стадиях стафилококк, позднее синегнойная палочка доминируют в микробном пейзаже бронхиального секрета у больных муковисцидозом. Предполагается, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав "Сахаров" на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии вышеуказанных микробов, особенно синегнойной палочки. Диагноз в настоящее время базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев муковисцидоза у сибсов и положительного потового теста. В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается лотовый тест, который проводится не менее 3 раз методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком (1959 г.). При муковисцидозе содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100 мг. При получении пограничных значений хлоридов пота (40-60 ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ. В настоящее время имеются аппараты ("Макродакт", фирма ВЕСКОР, США; СМТ 10, фирма РАДИОМЕТР, Дания и др.), позволяющие при навеске пота 10-15 мг получить точное содержание электролитов в поте в течение 30 мин. Известно, что у 1-2% больных муковисци-доз может протекать с нормальными показателями электролитов пота. Пограничные показатели хлоридов (40-60 ммоль/л) могут встречаться при надпочечниковой недостаточности, псевдоальдостеронизме, наследственной эктодермальной дисплазии, гипопаратиреозе, гипотиреозе, гликогенозе 1 типа, мукополисахаридозах, почечном диабете, синдроме Мориака, фукози-дозах, наследственном холестатическом синдроме, а также при выраженной гипотрофии и панкреатите. Кроме последних двух состояний дифференциальная диагностика обычно не представляет сложностей. Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии. Выделяют следующие основные его формы: 1) смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75- 80%); 2) преимущественно легочная (15-20%); 3) преимущественно кишечная (5%). Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензией и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы му-ковисцидоза. Патоморфологические изменения при муко-висцидозе наиболее выражены в поджелудочной железе, кишечнике, печени, бронхолегочной и репродуктивной системе. Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются относительно сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (у 2-8% больных старше 10 лет). Панкреатическую недостаточность, по данным разных авторов, имеют 85% (в нашем центре - 90%) больных, которая проявляется в основном нарушением ассимиляции жира и стеатореей той или иной степени. Остальные 10-15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией поджелудочной железы, без нарушения усвоения жира. Однако если тщательно исследовать ее функцию у этих больных, то и у них обнаруживаются значительные отклонения от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией поджелудочной железы уровень липазы находится на нижней границе или ниже нормы. Установлено, что для нормального переваривания достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99%. Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквивалент мекони-ального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживаются расширенные и заполненные слизью кишечные крипты. Однако структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена. При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживается множественная точечная обструкция мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может выявляться у новорожденных в затяжной холестатической желтухе, гепатоспленомегалии, у ряда больных - в декомпенсированном циррозе печени, портальной гипертензии, желч-нокаменной болезни (10% больных, по данным зарубежной литературы, и у 3% детей, по нашим данным). В слюнных железах, особенно в подъязычной, определяются кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе. Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих путей плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых (у 95%) отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин и сниженной фертильностью у большинства женщин, больных муковисцидозом. Безусловный интерес для ученых и специалистов, занимающихся проблемой муковисци-доза, представляет корреляция клинических форм, характера и степени нарушения отдельных органов и систем, особенностей течения заболеваний с характером мутации патологического гена: гомозигота по Af508, гетерозиго-та A f 508, сочетание двух неизвестных мутаций. Наши наблюдения и обследование 225 больных с разными формами болезни, вовлечением различных органов и систем, наличием тех или иных осложнений, уровнями электролитов пота позволяет охарактеризовать первую группу как наиболее тяжелую. Наряду с этим имеются сообщения о крайне тяжелом течении муковисцидоза с другими мутациями [1, 10], что находит отражение и в наших наблюдениях, в частности, при мутациях mi82X, G542X, МЗОЗКи их комбинации с &F508. Относительно легкое течение заболевания мы наблюдали при мутациях Ю!4 W, S\ 196^или их сочетаниях с AF508. Выраженный полиморфизм муковисцидоза определяет варианты его течения. Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко (у одной трети, по нашим данным) обструктивного бронхита. Реже, обычно у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер. Лечение больных детей представляет трудную задачу и требует моральных и физических сил, а также времени и материальных затрат. В нашей стране дети, больные муковисцидозом, и их семьи имеют ряд льгот, однако их перечень, с нашей точки зрения, должен быть существенно расширен и продлен в возрастном аспекте. Больные должны иметь возможность госпитализироваться в специализированный центр, имеющий прежде всего коллектив профессионалов с должным клиническим опытом. Лечение не ограничивается чисто медицинскими мероприятиями во время госпитализации, специалисты центра вносят коррекцию в лечебно-реабилитационный режим конкретного больного после очередного (1 раз в 3 мес) детального обследования. Оно должно включать в себя антропометрические данные, показатели функции внешнего дыхания, общий клинический анализ крови и мочи, копрограм-му, анализ мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам. Не реже 1 раза в год больному необходимо проводить рентгенографию грудной клетки и определение костного возраста, биохимическое и иммунологическое исследования крови, эхографию сердца и органов брюшной полости. В последние годы у нас в стране находит развитие такая форма активного диспансерного наблюдения, как "Дневной стационар" и внутривенная антибактериальная терапия на дому, которые широко распространены на Западе и находят положительный отклик у наших пациентов и их родителей. В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя три основные задачи: 1) очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты; 2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей; 3) поддержание хорошего нутритивного статуса. В последнее время многие авторы выделяют и четвертую задачу - психоэмоциональная адаптация, которая качественно влияет на выполнение первых трех. Обязательными составляющими лечения больных муковисцидозом являются: 1) антимикробная терапия; 2) муколитическая терапия; 3) лечебная физкультура (кинезитерапия); 4) ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; 5) витаминотерапия; 6) диетотерапия; 7) лечение осложнений основного заболевания. Очищение бронхолегочных путей на протяжении длительного времени остается одной из главных задач при муковисцидозе. Методы кинезитерапии постоянно изменяются. Так, посту-ральный дренаж и клопф-массаж - "золотые стандарты" техники уступают место другим, не требующим помощника, отнимающим меньше времени, являющимся менее болезненными и травматичными психологически, позволяющим продуктивно эвакуировать мокроту даже при наличии грубых деформаций грудной клетки, и обладающим такой же или даже большей эффективностью. Аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, применение РЕР-маски и флаттера в настоящий момент являются предпочтительнее старых методов еще и тем, что с их помощью удается избежать некоторых отрицательных явлений, это - гипоксе-мия, гастроэзофагальный рефлюкс (иногда с аспирацией), даже бронхоспазм, которые возникают во время или сразу же после проведения постурального дренажа и клопф-массажа. Однако для детей младшего возраста, особенно грудных, старые методики остаются актуальными, так как не требуют активного участия самого больного. В настоящее время в ряде западных стран врачи отказываются от применения стандартных муколитиков из-за их раздражающего действия (так ацетилцистеин может вызвать бронхоспазм) на дыхательные пути, в то же время в Германии, Италии, России они широко используются и не только при муковисцидозе. Начиная с 1993 г. разрешено применение рекомбинантной человеческой дезоксирибонук-леазы 1 (ДНКазы) (rhDNase, Pulmozyme) для улучшения мукоцилиарного клиренса. Рациональность ее применения объясняется тем, что при гибели нейтрофилов в очагах инфекции в дыхательных путях больных муковисцидозом высвобождается большое количество ДНК, что увеличивает плотность и вязкость мокроты. Многими исследованиями было доказано, что при применении ДНКазы в ингаляциях удается добиться не только улучшения легочной функции, но и уменьшения частоты бронхолегочных обострений. Борьба с инфекцией и применение антибиотиков остаются одними из основных составляющих терапии больных муковисцидозом. Разработано множество различных комбинаций антибактериальной терапии с учетом микробиологического исследования мокроты на наличие того или иного микроорганизма и его чувствительности к антибиотикам. В последнее время антибиотики применяются не только во время обострения бронхолегочного процесса, но и с профилактической целью. Широко применяются ингаляционные курсы антибактериальной терапии, курсы таблетированных антисинегной-ных препаратов группы кинолонов (ципрофлок-сацин), внутривенное введение антибиотиков на дому, что позволяет избежать не только жизненных ограничений и больших материальных затрат, связанных с госпитализацией, но и уменьшить возможность перекрестного инфицирования больных. Изменения, внесенные в понимание проблемы диетотерапии, позволили на фоне приема новых форм панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочки значительно улучшить состояние больных. В настоящее время врачи отказались от уменьшения жира в питании больных и перешли к высококалорийной диете без ограничения жиров, которая способствует гораздо лучшему поддержанию н^гритивного статуса. Кроме того, разрабатываются научно обоснованные дозы жирорастворимых витаминов и других добавок. Эти возможности открылись с появлением инкапсулированных гранулированных ферментов с ^^- чувствительной оболочкой: Кгеоп, Рап-zitrat, Prolipase, Ultrase и т. д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир. Существуют различные формы этих ферментов, различающихся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000 ЕД), амилазы и протеазы в 1 капсуле. При проведении нами совместной работы со специалистами центра муковисцидоза г. Саут-гемптон (Великобритания) при поддержке фирмы "Дуфар- Солвей/Healthcare" в течение 2 лет мы отметили, что состояние группы больных детей московского региона улучшилось настолько, что тяжесть течения их заболевания, выраженная в баллах по шкале Швахмана-Таусси-га, перестала достоверно отличаться от таковой у английских сверстников [4]. Необходимо приложить все усилия, чтобы и российские больные могли получать адекватное современное ферментативное лечение. В последние годы разработаны новые формы высокоактивных ферментов с содержанием липазы 25 000 ЕД и выше: Кгеоп 25 000 (Solvay, Germany), Panzitrat 25 000, 40 000 (Knoll, Germany), Pancrease HL (Gilag AG International, USA), Ultrase 24 000 (Scandipharm, USA) и т. д. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным муковисцидозом, что для многих явилось удобным. Однако появившиеся с 1994 г. сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема - стриктуры толстой кишки (первые случаи появились в 1992 г., сейчас их число не превышает 100) вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено объяснения данному феномену. В некоторых странах, например в Великобритании, применение Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat 25 000 временно запрещено у детей моложе 15 лет. Безусловный интерес вызывают новые направления в комплексной терапии муковисцидоза: нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен), альтернирующие курсы кортикостероидов . Эти препараты снижают воспалительную реакцию бронхиального дерева, которая приносит у ряда больных больше вреда, чем сам инфекционный агент. Не утратили значения амилорид, блокатор натрия, АТФ и УДФ, открывающие альтернативные хлоридные каналы; а,-антитрипсин и сывороточный лейкоцитарный ингибитор протеаз, которые снижают повреждающий эффект медиаторов воспаления, в частности эндо- и экзогенной эластазы. Изучаются также препараты из группы антицитокинов, прежде всего ТНФ, антиинтерлейкины ИЛ-2, ИЛ-8. Сохраняется интерес к клиническим испытаниям "Пульмозима" (ДНКазы), а также генной терапии [1, 5]. В США, Франции, Англии разработаны генно-инженерные подходы коррекции генетического дефекта муковис-цидоза: создана генетическая конструкция, успешно корригирующая функцию мутантного гена в эпителиальной клетке от больных; созданы экспериментальные модели заболевания у мышей методом направленного мутагенеза; на них доказана работоспособность генетической конструкции встроенной в ДНК адено (ретро) вирусов; начаты клинические испытания с аде-новирусами (США, Канада), с ДНК липосом-ными комплексами (Англия, Франция). При этом указывается на небезопасность первого направления, возможность выработки антител к повторно вводимым вирусам. Тем не менее, в нашей стране планируется начать работу по генной терапии муковисцидоза в текущем году, рассчитанную на ближайшие 3 года. С учетом доминирующего характера бронхолегочных изменений в клинике муковисцидоза нам представляется целесообразным привести схему современных направлений в их лечении. Несмотря на очевидные успехи в решении проблемы диагностики, лечении, реабилитации и медико-социальной адаптации больных муко-висцидозом, остается много вопросов, включая юридические и финансовые, требующие неотложного решения в нашей стране. Во-первых, остается проблема диагностики. Известно значительное число случаев как ложноположитель-ной, так и ложноотрицательной диагностики. Во многих регионах страны диагностика не проводится вообще, а врачи недостаточно знают клинику заболевания, чтобы вовремя направить детей в центр для уточнения диагноза. Во-вторых, проблема заключается в отсутствии более или менее широкой системы диспансеризации больных, что снижает эффективность лечения (больные госпитализируются только тогда, когда у них наблюдается резкое ухудшение самочувствия и начинается обострение бронхолегочного процесса). В настоящее время в России число больных с постоянным диагнозом около 960, а должно быть не менее 8000. В-третьих, отсутствует система подготовки педиатров и медицинских сестер по вопросам муковисцидоза. Особенно это касается врачей смежных специальностей, таких как физиотерапевты, пульмонологи, диетологи, гастроэнтерологи. В-четвертых, необходимо улучшить просветительную работу среди родителей, учителей и воспитателей, т. е. тех, кто первыми и наиболее тесно контактирует с больными детьми. Это диктует необходимость существенного улучшения по крайней мере нескольких направлений в борьбе с муковисцидозом, к которым можно отнести: - улучшение лабораторной диагностики на основе потового теста с организацией референс-ной лаборатории, наделенной функцией контроля качества; - введение единого в масштабах страны протокола ведения больных муковисцидозом и периодическая оценка их состояния; - разработка программ подготовки врачебного и сестринского персонала; - проведение просветительной работы в семье и в обществе. посетите мой медицинский сайт на www.chat.ru/~eldarei/medmain.htm пишите: albert1@mail.ru