(1)существует ли зависимость между уровнем циркулирующего Т и сексуальным поведением?
(2)существует ли минимальный уровень Т, определяющий проявления мужской сексуальности?
Проводя исследование на самцах крыс Damassa и соавт. (1977) обнаружили, что уровень Т ниже 1,0 нг/мл вызывает снижение сексуальной активности, тогда как нормальный уровень Т не коррелирует с сексуальным поведением. Зависимость между уровнем Т и способностью к копулятивной функции находится существенно ниже нормальных величин Т и изменяется с возрастом (Gray и соавт., 1981). Взаимоотношения между порогом Т и различными компонентами сексуальной активности до настоящего момента не установлены. Кривая между общей концентрацией тестостерона в плазме (тотальный тестостерон - ТТ) и изменениями в сексуальном поведении не совпадает с нормальными величинами ТТ (около 3-10 нг/мл, согласно данным, приведенным Pirke и Doerr, 1973), а находится около нижней границы нормальной концентрации ТТ. Исследования, проведенные Skakkebaeck и соавт. (1981), показали, что оральный прием тестостерона андеканоата (ТА) может стимулировать сексуальные функции у пациентов, страдающих гипогонадизмом, не вызывая подъема величин ТТ до нормального уровня. Согласно данным Salminies и соавт. (1982), порог ТТ, ниже которого происходит нарушение сексуальных функций, определенно существует. С другой стороны, величина этого порога очень изменчива вследствие индивидуальных особенностей и колеблется от 2,0 до 4,5 нг/мл. Если величина ТТ ниже 2,0 нг/мл, у пациентов отмечается хороший эффект от заместительной терапии тестостероном.
Представляет интерес вопрос о влиянии уровня Т в плазме на сексуальную
По нашим предварительным данным, касающимся эндокринных и поведенческих эффектов ТА на сексуальные функции мужчин, имеется большая связь с уровнем СТ, чем с уровнем ТТ (Zini и соавт., 1985; Carani и соавт., 1987). На основании этого мы провели двойное слепое перекрестное контролируемое исследование среди мужчин, страдающих импотенцией, с целью определить эффективность терапии Т в зависимости от концентрации СТ в плазме крови.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на группе из 14 мужчин, страдающих гипогонадизмом в легкой форме, в возрасте 37 ? 6,5 лет, у которых уровень ТТ находился на нижней границе нормы, а соотношение ТТ/ЛГ, являющееся более чувствнтельным показателем функции клеток Лейдига, чем абсолютные величины этих гормонов (Della Casa и соавт., 1983), было пониженным. У 6 из 14 пациентов концентрация СТ в плазме была ниже значения 6,6 нг/мл, которое по нашей методике является нижней границей нормы. У пациентов второй группы величины СТ находились в пределах нормальных (6,6-19,8 нг/мл).
В табл. 1 показаны клинические данные пациентов, принимавших участие
Таблица 1. Сведения о пациентах, страдающих гипогонадизмом*
| Пациенты | Возраст (лет) | Причина гипогонадизма | Начало** | Развитие сексуальной дисфункции*** | Утренняя эрекция | Ceкcуaльныe желания в соответствующих ситуациях |
| Пациенты с концентрацией СТ в плазме <6.6 нг/100 мл | ||||||
| 1 | 36 | идиопатический | Н | П | изредка | снижены |
| 2 | 45 | идиопатический | Н | П | отсутствует | отсутствует |
| 3 | 28 | Клайнфельтер | Н | П | - | снижены |
| 4 | 37 | идиопатаческий | Н | П | изредка | - |
| 5 | 42 | кастрация | Н | П | - | - |
| 6 | 37 | кастрация | Н | П | - | отсутствуют |
| Пациенты с концентрацией СТ в плазме >6.6 нг/100 мл | ||||||
| 1 | 40 | орхит | Н | П | - | снижены |
| 2 | 29 | Клайнфельтер | Н | П | - | - |
| 3 | 39 | идиопатический | Н | П | - | отсутствует |
| 4 | 51 | перекрут яичка | Н | П | - | - |
| 5 | 37 | перекрут яичка | Н | П | - | снижены |
| 6 | 39 | травма | Н | П | - | - |
| 7 | 27 | идиопатаческий | Н | П | - | - |
| 8 | 35 | идиопатический | Н | П | - | - |
** Н - незаметное начало.
*** П - постоянная и прогрессивно ухудшается.
Контрольную группу составили 57 мужчин, сравнимых по возрасту (38 ? 8,2 года). Оценка сексуальной активности проводилась у 18 пациентов из контрольной группы (35 ? 6,2 года). Тринадцать из 18 пациентов контрольной группы имели постоянного полового партнера; 10 из них были женаты. Никто из них не предъявлял жалоб на нарушение сексуальной функции. Ни у кого из них не было обнаружено эндокринных заболеваний, заболеваний печени или
Одинаковая двойная слепая перекрестная методика применялась в обеих группах
пациентов - у пациентов, имеющих пониженные значения СТ, и у пациентов с
нормальным уровнем СТ. Трижды проводилось определение уровня гормонов и оценка
сексуального поведения:
1) до начала терапии;
2) после каждого из двух
успешных 6-недельных периодов терапии, во время которых половина пациентов из
обеих групп принимали перорально сначала плацебо, а затем ТА (80 мг в 7.00 -
8.00, 80 мг 19.00 - 20.00); другая половина пациентов из o6eих групп принимали
вначале ТА, а затем плацебо.
Уровень гормонов определялся в конце каждого периода. Оценка сексуального поведения проводилась на основании дневников пациентов и еженедельных подсчетов, проводившихся пациентами самостоятельно, начиная с 15-го дня заместительной терапии или терапии плацебо в течение 4 последующих недель. Это было необходимо, чтобы предотвратить возможное влияние предшествующей терапии. Оценку сексуальной функции проводили в конце третьего периода тем же врачом, что и в начале исследования.
ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ
Сексуальное поведение
(а)Сексуальная активность (с партнером или путем мастурбации) ежедневно
фиксировалась в дневнике. Дневник ежедневно заполнялся каждым пациентом дома на
протяжении 4 нед. исследования. Запись делалась в случае:
(1) эпизода
эрекции,
(2) полового акта (мастурбация или половой акт с партнером),
(3) в случае, если происходила эякуляция.
(Ь)Сексуальный интерес измерялся еженедельной самооценкой по следующим параметрам:
(1) сексуальные мысли (0 - 4 балла: 0 - отсутствие сексуальных мыслей, 4 - сексуальные мысли несколько раз в течение дня),
(II) степень, в которой сексуальные мысли сопровождались половым возбуждением (0 - 2 балла), по Skakkebaeck и соавт. (1981) и Bagcroft и Wu (1983).
(с)Данные собеседования: в конце каждого периода исследования (до лечения,
прием ТА, а затем плацебо или плацебо, а затем ТА) одним и тем же исследователем
оценивались изменения сексуальных желаний и затруднений с эрекцией. Результаты
оценивались следующим образом:
(I) сексуальные желания (0 - 4 балла: 0 -
отсутствие изменений сексуального возбуждения, 4 - сексуальное возбуждение
возникает в большинстве случаев),
(II) способность к эрекции (0 - 4 балла: 0
- отсутствует при пробуждении, 4 - эякуляция наступает во время вагинального
полового акта более, чем в 50% случаев).
Гормональный уровень
Для анализа использовались венозная кровь, пробы брали в 7.45, 8.00 и в 8.15 утра. Оценка уровня по трем значениям позволяла получить более достоверный результат.
Определение концентрации ТТ, СТ и ЛГ проводилось методом РИА, описанным ранее (Zini и соавт., 1985). РИА СТ осуществлялось после ультрафильтрации по Vlahos и соавт. (1982). РИА СТ и ТТ предшествовала экстракция и celite колоночная хроматография, и применялось связывание активированным углем / свободная сепарация. Концентрации ЛГ определялись техникой РИА двойных антител. В качестве стандарта применялся препарат гипофиза, калиброванный РИА против второго IRP HMG. Коэффициенты вариации внутреннего и межвзаимодействия были ниже 10% для всего гормонального анализа и чувствительность для всех
Статистический анализ
Сравнение уровней ГТТ, СТ, ЛГ, ТТ/ЛГ и СТ/ЛГ осуществлялось при помощи вариантного анализа. Данные о сексуальном поведении оценивались Mann Whitneys U test для непараметрических данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Табл. 2 иллюстрирует гормональные эффекты приема ТА и плацебо у мужчин с мягкой формой гипогонадизма и различными уровнями СТ. Следует обратить внимание, что уровень ТТ в обеих группах не различается, тогда как уровень СТ различен. Была обнаружена достоверная корреляция между уровнями ТТ и СТ в группе тех пациентов, которые имели нормальный уровень СТ (r=0,640, р<0,01), тогда как в группе имевших пониженный уровень СТ корреляций не было (r= -0,06, ns). Терапия ТА привела к значительному увеличению уровней ТТ и СТ в плазме, а также к увеличению соотношений ТТ/ЛГ и СТ/ЛГ, которые достигли нормальных значений в обеих изучаемых группах.
Достоверные улучшения во всех изученных параметрах сексуального поведения были пропорциональны улучшению гормональных профилей пациентов с пониженным уровнем СТ (рис. 1-3).
С другой стороны, гормональный профиль пациентов, получавших терапию ТА и имевших нормальный уровень СТ, становился похожим на гормональный профиль пациентов первой группы, что, однако, не улучшало сексуальные функции. Не было обнаружено зависимости между уровнем СТ, находящимся в пределах нормальных значений, и сексуальными функциями.
ДИСКУССИЯ
Исследование показало, что пероральное лечение ТА улучшает оба гормональных профиля и повышает сексуальную активность у мужчин страдающих импотенцией
Концепция порога СТ для сексуальной активности может быть аналогичной концентрации порога ТТ, описанного Damassa и соавт. (1977) и Salminies и соавт. (1982). Согласно нашим результатам, порог СТ может находиться близко к нижней границе нормальных значений, которая, по нашему методу, 6,6 нг/мл. Так как связи между нормальными гормональными уровнями и сексуальными параметрами не было обнаружено можно предположить, что нормальные уровни гормонов в плазме и сексуальная функция независимы.
Таблица 2. Концентрация в плазме крови СТ, ТТ, величины соотношений СТ/ЛГ и ТТ/ЛГ у мужчин с импотенцией в процессе терапии ТА и плацебо
| Пациенты | Свободный тестостерон (нг/100 мл) | Тотальный тестостерон (нг/100 мл) | Лютеинизирующий гормон (mUl/ml) | СТ/ЛГ | ?? ГГ/ЛГ |
| Пациенты с концентрацией СТ <6.6 нг/100 мл | |||||
| Без лечения | 5,0?1,6 (d,e) | 258?149(с) | 11,2?3,4 | 0,5?0,4(d) | ?? |
| Плацебо | 4,9?1,0 (d,e) | 301?164 (с) | 11,6?4,0 | 0,4?0,3 (d) | ?? |
| ТА (b) | 16,6?3,2 (e,f) | 594?214 (e,f) | 9,6?3,7 | l,7?0,7 (e,f) | ?? |
| Пациенты с концентрацией СТ >6.6 нг/100 мл | |||||
| Без лечения | 9,7?4,0 | 309?141 (с) | 11,9?4,4 | 0,8?0,5 (с) | ?? |
| Плацебо | 9,1?3,5 (e,f) | 331?160 | 11,2?4,2 | 0,7?0,5 (с) | ?? |
| ТА (b) | 17,1?6,8 (e,f) | 690?210 (e,f) | 10,4?3,l | l,6?0,9 (e,f) | ?? |
| Контрольная группа | 13,2?3,3 | 552?174 | 10,5?3.5 | 1,3?0,6 | ?? |
c - p<0,05 при сравнении с контролем
d - p<0,01 при сравнении с контролем
e - p<0,05 при сравнении с неполучавшими лечение
f - p<0,01 при сравнении с плацебо
Рис. 1. Эффект ТА и плацебо на сексуальную активность у мужчин, страдающих импотенцией с концентрацией СТ в плазме ниже 6,6 нг/100 мл (а) и выше 6,6 нг/100 мл (b).
Рис. 2. Эффект ТА и плацебо на наличие сексуальных интересов у мужчин, страдающих импотенцией с концентрацией СТ в плазме ниже 6,6 нг/100 мл (а) и выше 6,6 нг/100 мл (b).
Рис. 3. Данные интервьюирования на наличие эффекта от приема ТА и плацебо на сексуальную активность у мужчин, страдающих импотенцией с
С другой стороны, аналогично обнаруженному Salminies и соавт. (1982) для ТТ порога, мы можем предположить, что существуют значительные индивидуальные колебания уровня СТ. Поскольку андрогены могут быть необходимы для поддержания "нормального" сексуального интереса, следует учитывать, что их роль в каждом индивидуальном случае будет различна. Степень, в которой недостаток андрогенов нарушает сексуальные функции у мужчин, различна. Это также применимо к роли гормонов на половое поведение у низших приматов. Как отмечал Ward (1977): "выражение полового поведения у самцов в большей степени зависит от чувствительности и способности к ответу центральных структур, на которые воздействуют андрогены и в меньшей степени от колебаний титров стероидов у взрослых особей, если те обеспечивают достаточный уровень для превышения минимального порога, после которого возникает активное сексуальное поведение".
Результаты нашего исследования о возможности существования порога СТ для мужской сексуальной активности согласуются с результатами Salminies и соавт. (1982) для ТТ. Их исследование было интересным, хотя и имело недостатки. Так прием ступенчато нарастающих дозировок Т осуществлялся без применения двойного слепого протокола. Это может вызвать возражения, сводящиеся к тому, что обнаруженные изменения в сексуальном поведении пациентов были скорее результатом ожидания, чем собственно гормональным эффектом. Чтобы обойти это препятствие мы применили двойную слепую перекрестную схему исследования.
Концепция порога СТ заслуживает внимания, так как тестостерон оказывает
ЛИТЕРАТУРА
1. Bancroft J., Wu F.C, Changes in erectile responsiveness during androgen replacement therapy. Arch Sex Behav 1983; 12: 59 - 66.
2. Brown W., Monti P.M. Serum testosterone and sexual activity and interest in men. Arch Sex Behav 1978; 7: 87 - 102.
3. Carani С., Zini D., Pachioni C., Syed B., Della Casa L., Marrama P. Effects of prolonged oral administration of testosierone undecanoate on serum biologically active L.H.J Endocrinol Invest 1987; 10 (Suppi. 1): 86.
4. Cooper A.J. Diagnosis and management of endocrine impotence. Br Med J 1972; 2: 34 - 36.
5. Davidson J.M., Camargo C.A., Smith E.R. Effects of androgen on sexual behavior in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48: 955 - 953.
6. Davidson J.M., Chen J.J., Crapo L., Gray G.D., Greenleaf W.J., Catanja J.A. Hormonol changes and sexual function in aging men. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 71-77.
7. Della Casa L, Grandi M., Carani C., Sighinolli R. Effects of oral testosterone undecanoate therapy in andrological pathology. In Crosignani G. (ed.), Ferilita e Sterilita. Atti XII Congr Soc Ital Fert Steril Milano 1983, Monduzzi, Bologna, Italy. 73 - 36.
8. Franchimont P., Kicovic P., Mattei A., Roulier R. Effects of oral testosterone undecanoate in hypogonadal male patients. Clin Endocrinol 1978; 9: 313 - 320.
9. Griffin J.E., Wilson J.D. Disorders of the testes and male reproductive tract. In Wilson J.D., Foster D.W. (Eds.). Williams'Textbook of Endocrinology W.B.Saunders. Philadelphia 1985; 259 - 310.
10. Lange J.D., Brown W.A., Wineze J.P., Zwick W. Serum testosterone concentration and penile tumescence changes in men. Horm Behav 1980; 14: 267 - 270.
II. Luisi M., Franchi F. Double blind group comparative study of testosterone undecanoate and mesterolone in hypogonadal male patients. J Endocrinol Invest 1980; 3: 305 - 308.
12. Maisey N.M., Bingham J., English J., Chokraborty J. Clinical efficacy of testosterone undecanoate in male hypogonadism. Clin Endocrinol 1981; 14: 625 - 629.
13. O'Carrol R., Bancroft J. Testosterone therapy of low sexual interest
14. Pirke K.M., Doerr P. Age-related changes and interrelations between plasma testosterone, oestradiol and testosterone binding globulin in normal adult males. Acta Endocrinol 1972; 74: 792 - 797.
15. Rubin Н., Henson D., Falvo R., High R. The relationship between men's endogenous levels of testosterone and their penile response to erotic stimuli. Behav Res Ther 1979; 17: 305 - 312.
16. Salminies P., Kockott G., Pirke K.M., Vogt H.J., Shill W.B. Effects of testosterone replacement in sexual behavior in hypogonadal men. Arch Sex Behav 1982; II: 345 - 353.
17. Schiavi R.C., White D. Androgen and male sexual function: a review of human studies. J Sex Marital Ther 1976; 2: 214 - 228.
18. Skakkeback N., Bancroft J., Davidson D., Warner P. Androgen replacement with oral testosterone undecanoace in hypogonadal men: A double blind controlled study. Clin Endocrinol 1981; 14: 49 - 61.
19. Tsitouras P.O., Martin C.E., Наrmаn S.M. Relationship of serum testosterone to sexual activity in healthy elderly men. J Gerontol 1982; 36: 288 - 293.
20. Vlahos J., MacMahon W., Sgoutas D., Bowers W., Thompson J., Trawick W. An improved ultrafiltracion method for determing free testosterone in serum. Clin Chem 1982; 28: 2286 - 2289.
21. Ward I.L. Regulation of sexual behavior by hormone in male non-primates. In Моnсуn J., Musaph H. (Eds.). Handbook of Sexology, Excerpta Medica. Amsterdam 1977; 377 - 392.
22. Wu F.C.,Bancroft J., Davidson W.U., Nicol K. The behavioral effects
23. Zini D., Carani С., Della Casa L., Baldini A., Piccinini D., Marrama P. Sexual and endocrine effects of testosterone undecanoate administration in impotent men with mild hypogonadism. In Kothari P. (ed. and pub.), Sexualyty in a Changing World. Proceedings of the 7th World Congress of Sexology. New Delhi 1985; 145 - 150.
24. Zini D., Carani С., Baldini A., Cavicchioli C., Piccinini D., Marrama P. Further acquisitions on gonadal function in bromocriptine treated hyperprolactinemic male patients. Pharm Res Commun 1986; 18: 601 - 610.